《eLife》重磅！全球首次阐明肠道微生物与糖尿病相关性背后的原因 | 肠道君周刊

第95期《肠道君周刊》今天是中国传统24节气冬至日，在此肠道君祝大家冬至快乐！肠菌健康！

eLife：肠道微生物分泌的蛋白可诱导胰岛β细胞扩增进而提高胰岛素水平

来自俄勒冈大学研究团队发现β细胞的生长分裂可能是由肠道微生物控制的。众所周知，β细胞是唯一能够分泌胰岛素的细胞，这一发现的重要性不言而喻。这一发现可能给糖尿病的诊断和治疗增加一利器。研究人员首先比较了肠道无菌斑马鱼和有菌斑马鱼在受精6天之内胰岛里的β细胞情况。发现，与正常的斑马鱼相比，肠道无菌斑马鱼的β细胞占据的面积明显小很多。再测肠道无菌斑马鱼的血糖，发现显著高于肠道有菌斑马鱼。接下来，研究人员把正常斑马鱼肠道微生物一种一种放回到无菌斑马鱼肠道里，看看哪种肠道微生物加进去之后，斑马鱼的β细胞可以恢复到正常水平。最终研究人员从斑马鱼的肠道微生物里找到了三种气单胞菌属(Aeromonas)细菌和一种希瓦氏菌属(Shewanella)细菌，这四种细菌可以让无菌斑马鱼的β细胞恢复到正常斑马鱼水平。为了搞清楚背后的机制，研究人员在体外培养了那三种气单胞菌属细菌，用它们的培养液处理肠道无菌的斑马鱼，发现β细胞一样可以恢复到正常水平。如此看来，就是这些气单胞菌在肠道里产生了特殊的物质，这些物质通过体液循环跑到胰腺了。这种物质是蛋白质还是无生物活性的化学物质？研究人员干掉细菌培养液中的所有蛋白质，发现肠道无菌斑马鱼的β细胞终于不能恢复到正常水平了。由此看来，是肠道微生物分泌的一种蛋白质在起作用。具体是哪种蛋白？研究人员又将一种气单胞菌属细菌A. veronii最主要的那个分泌蛋白质的大门堵上。再用这种气单胞菌属的细菌培养液处理肠道无菌的斑马鱼，发现斑马鱼的β细胞还是可以恢复到正常水平。这就表明，促进β细胞分裂的蛋白可以通过其他的通道出来。接下来，研究人员采用化学和物理方法，将范围缩小到了163种蛋白质，并确定了它们的蛋白序列。通过层层筛选，最终找到了一个含261个氨基酸的蛋白质，这个蛋白质可以使肠道无菌斑马鱼的β细胞恢复到正常水平，研究人员把这个蛋白质命名BefA。当把气单胞菌细菌的BefA基因去掉之后，这种细菌就丧失了促进β细胞分裂的能力。这再次证明，BefA蛋白是A. veronii唯一可以促进β细胞的分裂。同时，他们在人肠道内也找到几种肠道微生物可以分泌跟BefA很像的蛋白，只是相似度不一样。于是用相似度最高和最低的两种蛋白处理肠道无菌斑马鱼，惊喜发现，斑马鱼的β细胞同样可以恢复到正常水平。这暗示着，在人体内极有可能存在类似的现象。原文：A conserved bacterialprotein induces pancreatic beta cell expansion during zebrafish development.

GeroScience：灭活的人源益生菌同样具有减少炎症标记并促进健康的作用

来自美国维克森林医学院的新研究测试了一种人源副干酪乳杆菌 D3-5菌株（D3-5）的健康潜力。研究发现，即使灭活后，D3-5在实验中也可以有效地延长线虫寿命，并且还可以减少老年小鼠的炎症并改善其认知功能。

研究人员首先在秀丽隐杆线虫中测试了8种不同的灭活益生菌。秀丽隐杆线虫的寿命大约为11-20天。发现D3-5延长了线虫的寿命，并改善其生理功能。接下来，研究团队决定在老年小鼠模型中测试灭活的D3-5，研究发现给予老年小鼠（79周以上）灭活的D3-5可以预防高脂肪饮食引起的代谢功能障碍，还能改善肠道通透性，减少肠道渗漏，并减少炎症和改善认知功能。结果显示，D3-5显著增加粘蛋白的产生，与之成比例的是，降解粘蛋白的细菌Akkermansia muciniphila丰度也有所增加。研究人员发现，产生这些积极作用的关键成分是脂磷壁酸（LTA），这是D3-5的细胞壁成分，通过调节TLR-2/ p38-MAPK / NF-kB途径增强粘蛋白（Muc2）的表达，从而减少与年龄有关的渗漏肠和炎症。原文：Lipoteichoic acid fromthe cell wall of a heat killed Lactobacillus paracasei D3-5 amelioratesaging-related leaky gut, inflammation and improves physical and cognitivefunctions: from C.elegans to mice.

JCI Insight：胎儿中存在的肠道微生物来自母体

近日，来自西北大学的研究人员在人类和小鼠上进行的一项研究表明，早在胚胎时期，胎儿体内已经具有自己的肠道微生物群落，并且对免疫系统和新陈代谢起着重要作用。研究人员还证实，胎儿体内的微生物组来自于母体。该研究与其他仅依赖于下一代DNA测序的研究不同，还通过显微镜和培养技术验证了测序结果，从而解决了关于胎儿中是否有微生物组存在的长达数十年的争议。研究结果表明，促进胎儿免疫系统的发展可以通过刺激母亲的微生物组来实现，通过早期干预来预防未来的疾病是可行的。此前研究已经表明，特定的微生物组在肥胖，过敏，哮喘，糖尿病，自身免疫性疾病，抑郁症和各种癌症中起着重要的作用。原文：Fetal exposure to thematernal microbiota in humans and mice.

Nature Communications：基因工程细菌助力炎症性肠病治疗

近日，来自哈佛大学Wyss研究所的团队开发出基因工程大肠杆菌 Nissle 1917（EcN）产生的纳米纤维网与肠道黏液结合，填充肠道发炎区域，促进肠黏膜愈合。在之前的研究中，团队已经证明，可自我再生的益生菌水凝胶在体外能牢固地粘附在黏膜表面。这种水凝胶能经受住胃和小肠的恶劣pH值及消化环境，从而确保益生菌能安全到达目标部位。该团队对EcN进行基因编程，使其合成并分泌一种改性的CsgA蛋白。作为大肠杆菌卷曲菌毛系统的一部分，这种蛋白在细菌的外表面聚集成长的纳米纤维，并与肠壁表面的黏液蛋白结合。实验证明，工程EcN口服后会在小鼠肠道内定居并繁殖，它们的卷曲菌毛纤维能与肠道黏液层结合在一起。并且分泌的融合（CsgA-TFF3）卷曲菌毛无致病性。疗效研究显示，在葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate，DSS）诱导的小鼠结肠炎模型实验中，从DSS处理前3天开始，每日接受工程EcN给药的小鼠具有明显更快的愈合和更低的炎症反应，与对照组相比，它们体重减轻少得多，且恢复得更快。该团队开发的这种生物相容的、安全的粘着性生物材料可作为现有的IBD抗炎、免疫抑制剂和抗生素疗法的辅助治疗，以帮助患者减少药物暴露，并有可能为IBD复发提供保护。原文：Engineered E.coli Nissle1917 for the delivery of matrix-tethered therapeutic domains to the gut.

【肠道君时刻】

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