口服糖尿病新药获批 诺和诺德(口服索马鲁肽)

9月20日，FDA正式批准诺和诺德Rybelsus（口服索马鲁肽，每日1次）的上市申请，用于结合饮食和运动以改善2型糖尿病患者的血糖控制。

诺和诺德（Novo Nordisk）公司宣布，美国FDA批准其口服索马鲁肽（oralsemaglutide，商品名Rybelsus）上市，与饮食和锻炼相结合，改善2型糖尿病患者的血糖控制。每日口服一次的索马鲁肽药片是第一款获得FDA批准的口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。它的出现打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局，为他们控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。“能够用每日服用一次的小药片递送GLP-1这一生物制剂的疗效，是非常独特的成就，”诺和诺德公司的首席科学官Mads Krogsgaard Thomsen博士说：“它有点像一个圣杯（holy grail）。”

口服索马鲁肽申请上市以及获批的依据是10项PIONEER临床试验的结果，共涉及9543例2型糖尿病患者。PIONEER项目的一系列“头对头”临床试验分别证实了口服索马鲁肽在降低HbA1c、减轻体重方面较西格列汀、恩格列净、利拉鲁肽具有显著优势（如下图），而且口服索马鲁肽具有与其他GLP-1药物一致的安全性和耐受性，最常见的不良事件主要是恶心。

索马鲁肽属于胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂。GLP-1是一种诱导胰岛素分泌的激素，对包括胰腺、心脏和肝脏等在内的多种重要器官具有有益作用。GLP-1受体激动剂类药物的优点在于可以有效控制血糖，同时明显降低低血糖事件发生率，并且还有明显减轻体重、降心血管事件风险的获益。

然而，天然GLP-1的半衰期很短，它会迅速被二肽基肽酶-4（DDP4）降解和被肾脏排出，静脉注射GLP-1的半衰期只有1-2分钟。因此，如何延长GLP-1类似物的半衰期是GLP-1RA药物开发的第一个难关。。不过产业界一直在努力延长GLP-1药物的体内半衰期，减少给药次数，以及探索可以提高口服后生物利用度的制剂技术。目前全球范围内已经批准上市的GLP-1类药物有8款，每周注射1次的长效制剂有5款。市场上最主流的GLP-1药物主要是Victoza（利拉鲁肽，每日注射1次）、Trulicity（度拉糖肽，每周注射1次）、Ozempic（索马鲁肽，每周注射1次）、Bydureon（艾塞那肽微球，每周注射1次）。

▲GLP-1的作用和调控机制

口服索马鲁肽的上市将会帮助诺和诺德捍卫其在GLP-1药物市场的领军地位。首先，利拉鲁肽是当前唯一一个将“降低2型糖尿病患者的主要心血管事件风险”写在标签上的GLP-1药物，诺和诺德在GLP-1领域的基本盘非常稳；其次，索马鲁肽的每周1次皮下注射制剂Ozempic上市后增长势头凶猛，降低T2D患者心血管事件风险的新适应症明年1月就有望获得FDA批准，将与Trulicity正面竞争。在SUSTAIN 7研究中，索马鲁肽1mg, 0.5mg的降糖、减重效果优于度拉糖肽1.5mg, 0.75mg（如下图）。最后，口服索马鲁肽是诺和诺德的王炸，每日1次口服给药，摆脱了注射带来的不便和心理折磨，同时有优于利拉鲁肽（每周注射1次）、恩格列净（SGLT-2）、西格列汀（DPP-4）等主流药物的降糖和减重效果，对患者和医生都有极大的吸引力。

索马鲁肽可降低空腹和餐后血糖并减轻体重。通过对索马鲁肽 12 周药效学评价，对于 T2D 患者，索马鲁肽 1 mg 可显著降低空腹血糖水平。本品可使空腹葡萄糖降低 29 mg·dL -1 （较之安慰剂，降低 22%），餐后 2 h 葡萄糖降低 74 mg·dL -1 （降低36%），平均 24 h 葡萄糖浓度降低 30 mg·dL -1 （降低 22%）。本品还可降低 T2D 患者空腹和餐后胰高血糖素水平：较之安慰剂，本品可使空腹胰高血糖素分泌降低 8%，餐后胰高血糖素应答反应降低14%~15%，24 h 胰高血糖素浓度平均降低 12%。

T2D 患者无论在皮下、腹部、大腿或上臂注射本品，血药浓度均相似。本品生物利用度 89%，中位达峰时间 24~36 h。患者皮下注射本品 0.5 或1 mg，每周 1 次，4~5 周后，达到稳态浓度，平均稳态血药浓度大约分别为 65.0 和 123.0 ng·mL -1 。

本品平均表观分布容积约为 12.5 L，血浆白蛋白结合率 >99%，表观清除率约为 0.05 L·h -1 ，半衰期约为 1 周，在停药 5 周后，血液中仍可检测到索马鲁肽。本品主要代谢途径为蛋白酶剪切肽链和脂肪酸侧链的一系列的 β- 氧化。本品主要通过尿液和粪便排泄，其中，约 3% 以药物原形从尿液中排泄。

安全性

索马鲁肽在一系列研究中显示出了较好的安全性和耐受性，各个研究的数据结果一致。最常见的不良反应为胃肠道反应，且可以随着时间消失。因不良反应退出研究最常见的原因是也是胃肠道反应。索马鲁肽 0.5 mg 组、1 mg 组与安慰剂组胃肠道反应分别为 32.7%，36.4%，15.3%。此外，还有消化不良（3.5%，2.7%，1.9%），嗳气（2.7%，1.1%，0%），肠胃气胀（0.4%，1.5%，0.8%），胃食管返流疾病（1.9%,1.5%，0.0%），胃炎（0.8%，0.4%，0.8%）。因为胃肠道不良反应中断治疗的患者分别为 3.1%、3.8% 及 0.4%。

当本品单用时，0.5 mg 组和 1 mg 组症状性低血糖发生率分别为 1.6% 与 3.8%。而当联用磺酰脲类降糖药时，发生率分别升至 17.3% 及 24.4%，严重低血糖发生率分别为 0.8% 和 1.2%。此外，所有研究中，索马鲁肽组的淀粉酶水平增加 13%，脂肪酶增加 19%~30%。

特殊人群

尚未确定在儿童患者中索马鲁肽的安全性和有效性，暂不推荐用药。索马鲁肽对于治疗 2 型糖尿病患者，受试者年龄 65 岁以上与较年轻受试者间比较，未观察到安全性或有效性的总体差别，但不排除老年患者个体有更大的敏感性。对于轻度，中度或重度肝损伤或肾损伤患者，与健康受试者相比，它的动力学状况无临床意义上的差别，所以无需调整剂量。

目前尚无本品用于妊娠妇女的充分数据，动物研究已经表明本品具有生殖毒性，本品对人类的潜在风险尚不清楚，建议本品不得在妊娠期间使用，如果患者在治疗期间计划怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。此外，鉴于索马鲁肽在兔的乳汁中出现，本品不得在患者哺乳期内使用。

药物相互作用

体外实验证实，索马鲁肽并不抑制或诱导 CYP酶，与药物转运蛋白也不发生作用。索马鲁肽可致胃排空延迟，与口服药物同用时可以降低口服药物的吸收速率和吸收程度。目前尚未发现索马鲁肽与二甲双胍、阿托伐他汀、华法林、地高辛及口服避孕药有相互作用。

结语

从第一款GLP-1RA药物获得FDA批准到口服索马鲁肽获批，GLP-1RA已经经过了数次迭代，随着药物研发的不断进步，为2型糖尿病患者带来了更有效、更便捷的治疗手段。

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