【实用新生儿学】内分泌与代谢疾病 —— 新生儿糖尿病

整理：儿科医声

来源：《实用新生儿学 第5版》

主编：邵肖梅 叶鸿瑁 邱小汕

新生儿糖尿病(neonatal diabetes mellitus, NDM)的定义为生后6个月内发生的、持续时间至少2周、需应用胰岛素治疗的糖尿病。还要除外自身免疫性Ⅰ型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM) 【1】。其病因为遗传因素所致胰腺发育异常、胰岛素合成分泌障碍。

多基因型NDM可能在生后9个月-1岁甚至更晚出现症状，本病分为暂时性糖尿病(transient neonatal diabete melliua，TNDM)、永久性糖尿病(permanent neonatal diabetes mellius，PNDM)及症状性糖尿病(syndromic neonatal diabetes mellitus)。新生儿糖尿病最常见的原因是KATP通道的两个蛋白亚单位基因KCNJ11 或ABCC8的突变，近2/3的PNDM及大部分的TNDM1型的发生都是这种突变所致。NDM是一种罕见的疾病，在欧美的发生率为1/(200000~400 000)活婴,这一比率在逐年上升,有报道称在一些近亲比率较高的人群中NDM发病 率高达1/21000活婴。目前暂无我国新生儿糖尿病发生率的报道。

（一）病因及分类

病因迄今尚未清楚。研究发现，绝大多数TNDM和PNDM患儿均不存在同种白细胞抗原(HILA)-DR3和 / 或-DR4，均无先天性病毒感染的临床和免疫学证据，亦无胰岛细胞抗体(ICA),它们的发病与自身免疫无关。虽然认为同遗传因素有关，由于病例较少,其遗传方式、易感基因位点和易感基因仍不完全清楚。

1.TNDM占 NDM的45%左右，血糖增高为暂时性。大多在3个月时得到缓解,也有少部分症状持续到48个月。一般认为，TNDM的发病原因为胰腺β细胞发育成热障碍或分泌障碍,分为TNDM1及TNDM2。

(1) TNDM1:占所有TNDM的70%左右。其病因为父源性PLAGL-I的过表达,PLAGL-1是一种促调亡的锌指结构蛋白，编码一种非编码mRNA的HYMAI基因,它的表达增加是由单亲二倍体(UPD)染色体6q24区城基因重复或6号染色体母源性甲基化基因松解所致【2】。

(2) TNDM2：在婴儿期得到缓解,之后可能再次发病。病因是由于调节胰岛素分福的基因突变。多数患儿ABCC8和KCNJ11的激活突变所致。此外。胰岛素基因本身的沉默或功能丢失性突变也可能致TNDM2。

2. PNDM 45% 的NDM患儿从未得到缓解，诊断为 PNDM。KATP基因或胰岛素基因突变所致的PNDM常在生后2~3个月甚至更晚发病,有些患儿在诊断时已经出现严重的糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)。除外PNDM中的症状性糖尿病,95%可能与以下三种基因突变有关，包括KATP通道基因ABCC8突变、KCNJ11突变、胰岛素基因常染色体显性突变和极少数的胰岛素基因常染色体隐性突变【3】。

3.症状型新生儿糖尿病 10%的NDM为症状型。常由基因突变所致的胰腺发育、功能异常或胰腺受损所致，常伴有其他器官受累。包括EIF2AK3突变的Wollcott -Rallison综合征以及IPEX-FOXP3、CLIS3、PTFIA等基因的突变。

（二）发病机制

新生儿糖尿病由于胰岛素缺乏所致的代谢障碍与儿童1型糖尿病相同。但有其特点。

1.TNDM TNDM1往往是由于调节胰岛素分泌的印迹基因表达的变化,而非基因突变,父源性PLAGL-1的过表达，可能使胎儿胰腺发育不良，ZAC在胰岛β细胞过表达可导致葡萄糖依赖的胰岛素产生及分泌障码；而TNDM2 是由于基因的突变所致，而无印迹基因表达改变。大部分 的TNDM2是由于KATP基因ABCC8和KCNJ11的激活突变造成的。正常的胰岛细胞KATP通道是维持开放的，当葡萄糖增加或氨基酸代谢产生的ATP增加时，由于ATP：ADP的比例增加，通道关闭,胰岛素分泌，而ABCC8和KCNJ11的激活突变使KATP通道持续开放，抑制了胰岛素的分泌，最终导致TNDM2。另外，胰岛素基因本身的功能缺失型突变也能造成TNDM2。

2.PNDM 主要原因是编码KATP通道的SUR1和 Kir6.2两种亚单元ABCC8基因和KCNJ11基因的激活突变，导致KATP通道关闭障碍,影响胰岛素的分泌；胰岛素基因突变是PNDM的第二大原因,它可能导致蛋白折叠错误，生成异常胰岛素原,最终影响胰岛素的正常分泌。

3.宫内发育迟缓发生率高孕妇的胰岛素不能通过胎盘，胎儿在孕20周胰岛β细胞开始分泌胰岛素,后者具有增强合成代谢如糖原、脂肪、蛋白质与核酸等合成的功能,对促进胎儿的生长发育有重要作用。由于新生儿糖尿病患儿在宫内胰岛素分泌缺乏,导致宫内发育迟缓。

（三）临床表现

PNDM和TNDM除了病程不同外,其症状和实验室检查均相同。生后1周内出现的糖尿病可能为TNDM1，并可能伴有先天性缺陷如巨舌和脐疝。新生儿糖尿病患儿缺少典型的三多一少表现，约有40%的患儿在就诊时即处于酮 建酸酮症酸中毒状态。主要症状为发热,消瘦,皮下脂肪减少,体重增长缓慢,不增甚至下降。多尿导致电解质丢失。脱水和高血糖导致的细胞外液渗透压增高,出现高渗性脱水,重度脱水可出现肢体凉、脉细弱、心跳快和血压低等体克症状。烦渴、进食常良好,重症则不佳。嗜睡，很少发生昏迷。由于脂肪的氧化代谢增加，酮酸(β羟丁酸,乙酰乙酸和丙酮)生成增多,多有不同程度甚至严重的糖尿病酮症酸中毒。常有缺钾,然而在脱水和酸中毒开始纠正前，血钾常不低。随着脱水的纠正，血钾被稀释；胰岛素治疗使葡萄糖合成糖原增加和酸中毒被纠正，钾由细胞外液向细胞内液转移，血钾继续降低。脱水较重者常发生肾前性肾功能衰竭。易于伴发感染如败血症和尿路感染等。与儿童糖尿病相比，NDM起病急，症状重,未经治疗者的病情迅速进展。

（四）实验室检查

空腹血糖>7mmo/L(125mg/dl)，没有进行胰岛素治疗的患儿血糖迅速升高,可高达100mmol/L(1800mg/dl)以上。多有轻,中度阳尿酮尿，少数则无。大多数患儿有酮症酸中毒， 与血糖呈明显的负相关。重症的PH可低到7.2以下。血浆渗透压增高,由于高血糖所致。血清钠降低或正常低值，由于多尿失钠和高血糖所致的假性低钠。血清钾多数正常，少数增高。血浆胰岛素和C-肽均降低或者测不出。胰岛细胞抗体(ICA)均阴性。病毒和弓形虫感染的免疫学检查均阴性。对考虑存在脓毒症的患儿化验血细菌培养、尿细菌培养、胸片等检查。对已经确诊NDM的患儿需要进行基因诊断。

（五）诊断

血糖升高是目前诊断糖尿病的主要依据。空腹全血血糖>7mmol/L则被视为高血糖,但NDM患儿的血糖水平常高于13.9mmol/L，如小于6个月的婴儿同时具有上述临床表现，且能除外其他原因引起的新生儿高血糖症，尿糖阳性或伴尿酮阳性，即可诊断【4】。如果胎儿在宫内或出生时发现为IUGR,生后吸吮有力、摄人足够奶量仍不能存活并伴有尿量增多的婴儿，均应考虑NDM的可能。对确诊患儿，需进行分子学诊断。甲基化缺陷缓解可能性较大，KATP通道异常可以通过口服磺酰脲类药物缓解。

（六）鉴别诊断

需与引起高血糖、高AG代谢性酸中毒或尿糖的疾病鉴别。

1.暂时性高血糖 ①早产儿:胰岛β细胞发育尚不完全成熟，静脉滴注含包萄糖溶液的速度过快，超过其葡萄糖清除率[ 6mg/(kg*min)或更低]。降低葡萄糖滴速,高血糖即消失。②应激状态:窒息、感染、冷伤、颅脑损伤等。原发病痊愈,高血糖即消失。

2.高AG代谢性酸中毒 各种原因(缺氧、脱水、休克、心跳呼吸骤停等)所致的乳酸血症，肾功能衰喝,某些遗传性氨基酸代谢病，原发性乳酸血症，有机酸血症。具有各病的特点,均无高血糖。

3.糖尿 范科尼综合征，其他原因引起的肾小管病(肾性糖尿)。具有各病的特点，均无高血糖。

（七）治疗

治疗原则包括:①纠正脱水、酸中毒和电解质素乱;②胰岛素替代治疗，降低高血糖和恢复糖、脂肪及蛋白质的正常平衡，保证正常生长发育;③控制感染;④向家属介绍糖尿病的有关知识，指导监护和持续治疗的一-般方法和注意事项。在急救治疗期间，应建立双套游脉输液通道和应用输液泵保证上述①、②项治疗的同时进行和分别调整。严密监护病情变化和治疗反应，随时调整治疗措施。一定要有床边的液体疗法记录单和胰岛素治疗记录单,包括症状体征变化以及相关的化验结果。

1.液体疗法 包括补充累积损失量 、生理需要量和异常继续损失量。NDM的后者主要是高糖渗透利尿的额外损失,难于准确估计，可放置留尿袋监测每小时的尿量。早产儿皮下脂肪少,NDM患儿更为明显，按脱水征判定脱水程度不甚准确，以前后体重的变化更为适宜。概括以上三项，轻、中、重度脱水分别按120-150ml/(kg·d）、150- 200ml/(kg·d）和200- 250ml/(kg·d）作为初始试验剂量。应将滴注胰岛素所用的生理盐水量包括在内。糖尿病酮症酸中毒患儿的脱水都比较严重,一般可按中度脱水开始治疗。以后根据临床反应和化验结果进行调整。

(1)扩容阶段:对中、重度脱水用生理盐水20ml/kg，于30-60分钟静脉快速滴注。以迅速增加血容量，改善循环和肾功能。

(2)补充累积丢失量阶段:根据血钠决定给半张或1/3 张不含糖的盐水,输液速度按10ml/(kg·h),以后按6-10ml/(kg·h),于12小时补充总液量的1/2。余量于12-24小时滴完。当血糖降到14-17mmol/L(250- 300mg/dl)时,改用含5%葡萄糖的1/2张糖盐水溶液。

(3)纠正酸中毒：NDM酮症酸中毒主要是由于酮体和乳酸的堆积，补充水分和胰岛素可以矫正酸中毒。轻症酸中毒,不需要碱剂治疗。只有当PH低于6.9时,才用5% 碳酸氢钠1-2ml/kg在1小时以上时间输人,必要时可以重复。

(4)补钾:经过扩容.循环和肾功能改善，有尿后即开始补充氯化钾，按3-4mmol/(kg·d) [ 200 30mg/（kg·d）], 有明显缺钾症状者增到4-6mmol/(kg·d) [300-450mg/(kg·d)],加入静脉滴注液体中，混合后的氧化钾浓度为0.3g% (40mmol/L)。

2.胰岛素替代治疗 酮症酸中毒的患儿都应静脉滴注胰岛素治疗。采用小剂量持续静脉滴注的方法，以连渐降低血糖和细胞外液渗透压，减少发生脑水肿的危险。正规胰岛素持续静脉滴注为0.1U/（kg·h)。密切监护治疗反应、血糖、尿糖、血酮、尿酮体和血气。发病后12小时内,每小时测1次,后每2-4小时测1次。以判定对胰岛素的敏感性,根据临床反应和化验结果调整滴速。当血糖降低到接近8-12mmol/L、酮症消失和进食良好,改为皮下注射,每日0.5-3.0U/kg，分为6次,喂奶前30分钟注射。注射前和注射后2小时测血糖和尿糖。调整剂量。如果进食不佳,仍然需要静滴糖盐水溶液。在停止静滴胰岛素之前1-2小时即开始皮下注射一次胰岛素，以便让胰岛素有时间吸收。

对没有酮症酸中毒的患儿在进行分子缺陷检测之前，同样需要接受胰岛素治疗。因胰岛素泵输注的胰岛素浓度低、计量小，建议应用胰岛素泵。初始计量为0.5U/ kg·d，根据血糖水平调整用量，每天增加或减少0.IU/kg，平分在24小时内应用。在确定分子学诊断前，应避免应用磺 酰脲类药物,因有数据表明，在生后1周内诊断NDM的患者中只有大约20%可能对磺酰脲类药物治疗有反应。

生后数月内发生低血施有引起脑损害的危险，一般不使尿糖转阴。监测血糖和血浆C-肽，作为判断内原性胰岛β细胞的胰岛素分泌功能的指标。

3.磺酰脲类药物治疗 一旦确诊为KATP通道缺陷所致的NDM，需要逐渐过渡到口服磺酰脲类药物治疗。在没有分子学诊断的情况下应用磺酰脲类药物，可能使对磺酰脲类药物无反应患儿血糖升高，最终导致糖尿病酮症酸中毒。因此，新生儿一旦诊断为NDM，需要立即应用胰岛素治疗,并尽快进行分子学的诊断，以决定是否应用磺酰脲类药物【5】。

4.监护 液体疗法和胰岛素治疗都是估算性质的,受到许多因素的影响，难以完全符合实际情况。新生儿糖尿病的病情变化很快，治疗开始后不同阶段的侧重点也有所不同。因此在治疗过程中要密切观察病情变化和治疗后的反应。定时监测各项指标,随时调整治疗方案,以适应患儿的实际需要,取得良好的治疗效果。

参考文献

【1】Sperling MA. Pediatric endocrinology. 4th edition.Philadelphia: WB Saunders, ,277-290.

【2】Docherty LE,Kabwama S,Lehmann A,et al. Clinical presentation of 6q24 transient neonatal diabetes mellitus (6q24 TNDM) and genotype-phenotype correlation in an international cohort of patients. Diabetologia, ,56 (4)：758-762.

【3】Kanakatt Shankar R,Pihoker C,Dolan LM,et al. Permanent neonatal diabetes mellitus: prevalence and genetic diagnosis in the SEARCH for Diabetes in Youth Study. Pediatr Diabetes,,14(3)：174-180.

【4】桂永浩，薛辛东.儿科学.第3版.北京:人民卫生出版社,,442-445.

【5】Ashcroft FM. New uses for old drugs: neonataldiabetes and sulphonylureas. Cell Metab,,11 (3):179-181.

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