作为葡萄糖传感器的葡萄糖激酶（GK）发生异常，人体血糖也将异常，将导致我们发生疾病……
在人体内，血糖过高或者过低，都可能意味着疾病的发生，比如在中国人当中十分常见的2型糖尿病，就是以长期血糖升高为特征的一种代谢疾病。健康人的血糖水平保持在一定的范围，这个范围被我们的身体通过一系列复杂的反应调控在4-6.5mmol/L这个区间，不论是摄入葡萄糖增多还是消耗增多，健康人的身体都会自动地感应到这一变化，从而迅速的做出调节，维持血糖在正常值，这就是“血糖稳态”。
血糖稳态的维持关键在于能够准确地感知到葡萄糖浓度的变化，并将这一信息有效传递，使得机体能够从容有序地应对变化，将血糖保持在目标区域内。负责完成这一关键"传感"工作的是己糖激酶家族中唯一的葡萄糖传感器——葡萄糖激酶（GK）。
葡萄糖激酶（GK）最主要分布在人体胰腺的β、α细胞和肝脏中。如果葡萄糖激酶（GK）出现问题，传感器不能有效工作，感知不到葡萄糖浓度的变化，就不能及时通知目标组织，我们的血糖也就无法被正常调控，血糖稳态将不能维持——实际上，2型糖尿病患者胰岛β细胞中葡萄糖激酶（GK）基因表达量显着降低，比糖耐量正常的人下降了约40%[1]。
另有研究发现，肥胖的2型糖尿病患者，其肝脏中葡萄糖激酶（GK）活性，与糖耐量正常的肥胖人群相比，下降了50%[2]；现有临床研究已经确定，2型糖尿病患者胰岛β细胞和肝细胞中葡萄糖激酶（GK）基因表达均下降[3-4]。
图1 2型糖尿病患者比正常人群对照组β细胞葡萄糖激酶（GK）基因表达显着下降（约40%）
在2型糖尿病患者的肝脏当中，也存在类似情况。有研究发现，不论糖耐量正常的人群是肥胖还是偏瘦，葡萄糖激酶（GK）的表达都一致，而在2型糖尿病患者，其肝脏葡萄糖激酶（GK）活性则较糖耐量正常的人群下降了50%[2]。
图2 在对患肥胖型糖尿病的个体及正常肥胖个体的GK活性研究中，发现患有肥胖型糖尿病的个体肝脏GK活性较正常组下降近50%
在另一项更进一步的研究中，研究者发现2型糖尿病患者与糖耐量正常的人群相比，肝脏葡萄糖激酶（GK）基因表达量降低了43%[9]。
图3 本研究共纳入40名肥胖受试者：葡萄糖耐量正常(NGT，n=12)， T2DM患者（n=28）通过肝脏活检提取肝细胞并检测葡萄糖激酶（GK）的基因表达量。如上图所示，与NGT组相比，T2DM患者肝细胞中葡萄糖激酶（GK）基因表达显着降低
还有研究发现，在新发的糖化血红蛋白>7.0%的2型糖尿病患者中，葡萄糖异生调节酶表达正常，但葡萄糖激酶（GK）被抑制60%以上，同时糖化血红蛋白、空腹血糖与葡萄糖激酶（GK）表达量呈负相关，而与G6PC、PCK1、PCK2无相关性[10]。
此外，动物实验发现，实验小鼠当中，葡萄糖激酶（GK）表达量下降会导致α细胞胰高血糖素分泌增多[11]。小结：
综上所述，如果葡萄糖激酶（GK）受损，人体失去葡萄糖传感器，将无法维持体内血糖稳态，带来机体的伤害。因此，如果能够修复葡萄糖激酶（GK），恢复人体正常的葡萄糖传感器功能，重塑血糖稳态，或许就是解决问题的关键所在。
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参考文献：
[1] Del Guerra S, et al. Diabetes ,54(3):727-735; 2 Li C,et al. J Biol Chem ,288(6):3938-3951.[2] HeM, WuN, LeongMC, et al. miR-145 improves metabolic inflammatory disease through multiple pathways[J]. J Mol Cell Biol, , Pii: mj.[3] MoatesJM, NandaS, CissellMA, et al. BETA2 activates transcription from the upstream glucokinase gene promoter in islet beta-cells and gut endocrine cells[J]. Diabetes, , 52(2):403-408.[4] NakagawaY, NagasawaM, MedinaJ, et al. Glucose evokes rapid Ca2+ and cyclic AMP signals by activating the cell-surface glucose-sensing receptor in pancreatic β-cells[J]. PLoS One, ,10(12):e0144053.[5] F.M. Matschinsky. M.A. Magnuson Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. p66-67. ISBN 3–8055–7744–3.[6] NjølstadPR, SagenJV, BjørkhaugL, et al. Permanent neonatal diabetes caused by glucokinase deficiency: inborn error of the glucose-insulin signaling pathway[J]. Diabetes, ,52(11):2854-2860.[7] 沈贵兰, 郑芸, 孔海平. 1例新生儿持续性高胰岛素血症性低血糖症的护理[J]. 健康必读旬刊, (9):96-96.[8] Byrne MM,et al. J Clin Invest. 1994,93(3):1120-30.[9] Haeusler RA, et al. Mol Metab ,4(3):222-226.[10] Haeusler RA, Camastra S, Astiarraga B, et al. Decreased expression of hepatic glucokinase in type 2 diabetes[J]. Mol Metab, ,4(3):222-226.[11] Basco D, et al. Nat Commun ,9(1):546.
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