患者信息
患者男，38岁，农民。因“口干、多饮，血糖控制欠佳”，于12月29日就诊。患者前无明显诱因出现口干、多饮、多尿，无肢体麻木及视物模糊、体重无增减，1个月后就诊于某院，查空腹血糖11.0mmol/L，诊断为“糖尿病”，予以“二甲双胍缓释片＋格列齐特片”（具体剂量不详）控制血糖，期间患者血糖平稳，但渐感乏力、疲倦明显，谷氨酰转肽酶90U/L，考虑药物性肝损害。次月在另一家医院改为门冬胰岛素30皮下注射，因血糖控制不佳，自行增加胰岛素剂量至早餐前18U、晚餐前19～20U，血糖仍未达标。
10月 21日在我院门诊查FPG 11.1mmol/L，TC 6.2mmol/L，TG 2.41mmol/L，尿微量白蛋白58.5mg/L，为进一步控制血糖予收入院。入院后以门冬胰岛素30（早餐前23U，晚餐前19U）皮下注射、二甲双胍缓释片（0.5g/晚）治疗，出院后血糖未达标时自行增加胰岛素剂量后并无改善（门冬胰岛素30最大剂量用至早餐前38U，晚餐前26U），期间加用甘草酸二铵及复方水飞蓟宾胶囊降肝酶治疗。6月2日疑患者对门冬胰岛素30耐药，改用精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（优泌乐25）治疗1个月，血糖无好转。7月20日加用西格列汀0.1g，1次/d，自行购买格列齐特治疗，因ALT升高未坚持服用。目前予以门冬胰岛素30（早餐前38U，晚餐前36U）皮下注射、西格列汀0.1g（1次/d）治疗，血糖控制仍不理想，并出现体重增加5kg余。
既往史
个人史无特殊情况。
家族史
祖父、祖母及父亲均逝，死因不详；小祖父、大伯、小叔、姑妈均有糖尿病，类型不详，均口服药物，血糖控制情况不详。
体格检查
T 36.5℃，P 78次/min，R 19次/min，BP 120/80mmHg，BMI 29.4kg/m2。神清，颜面部无水肿，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹软，皮肤无紫纹，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双肾区无叩痛。双下肢无水肿，足背动脉搏动未见异常，神经系统未引出病理反射。
实验室检查
血常规正常范围。尿常规：糖（++），余正常。生化：总胆红素19.4μmol/L，直接胆红素4.4μmol/L，间接胆红素15.0μmol/L，ALT 103U/L↑、AST 75U/L↑，总蛋白69.1g/L，白蛋白44.0g/L，球蛋白25.1g/L，白球比1.75，谷氨酰转肽酶94U/L，碱性磷酸酶78U/L，胆碱酯酶11142U/L，肾功能、心肌酶及电解质正常范围，TC 7.5mmol/L↑，TG 2.27mmol/L↑，HDL 1.30mmol/L，LDL 5.19mmol/L↑，游离脂肪酸269μmol/L，葡萄糖10.03mmol/L↑，HbA1c 8.4%↑，尿微量白蛋白测定58mg/L↑。乙肝三系：乙型肝炎病毒表面抗体阳性，余阴性。甲状腺功能及性肿瘤标志物正常范围；自身抗体22项均阴性；血清生长激素0.22μg/L。8：00血皮质醇364.0nmol/L，促肾上腺皮质激素8.55ng/L。抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体、胰岛素抗体均阴性。
12月31日检查：葡萄糖0小时10.0mmol/L↑，0.5小时13.0mmol/L↑，1小时12.4mmol/L↑，2小时12.3mmol/L↑，3小时10.8mmol/L↑；胰岛素0、0.5、1、2、3小时分别为234.1、542.8、780.0、1315.6、1035.3pmol/L↑；C肽0小时1.60μg/L，0.5小时1.92μg/L↑，1小时2.54μg/L↑，2小时3.50μg/L↑，3小时3.07μg/L↑。随后器械检查：心电图正常范围。胸部X线正位检查：两肺未见明显实质性活动病变。颈部血管彩超：双侧颈动脉未见明显异常，双侧股腘动脉硬化伴斑块形成。腹部彩超：脂肪肝。骨密度：正常范围。肌电图：左正中、腓总运动神经传导速度减慢，右腓浅神经感觉传导诱发电位波幅降低。基因突变序列分析：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽受体（GIPR）（19q13/NM-000164.2）杂合变异，外显子号Exon14，cDNA水平c.1387G＞T，蛋白水平p.（Glu463*）。
治疗及随访
12月31日停用胰岛素、甘草酸二铵、复方水飞蓟宾胶囊治疗，改用利拉鲁肽0.6～1.8mg/d，每周增加0.6mg，皮下注射3周，同时口服二甲双胍0.5g/次，2次/d。3月29日复查：BMI 27.3kg/m2，ALT 60U/L，TC 5.67mmol/L，TG 2.18mmol/L，LDL 3.13mmol/L，空腹葡萄糖9.2mmol/L，HbA1c 6.9%。加用格列吡嗪5mg，睡前服用。4月1日复查FPG 7.5mmol/L，将格列吡嗪片调整为10mg，睡前服用，现仍在随访中。
讨论
GIPR是G蛋白偶联受体，在胰腺、胃、肠、心、肺、大血管内皮、脂肪组织、骨骼肌和大脑部分区域均有分布。GIP可通过激活T细胞核因子途径诱导骨钙蛋白表达，加重脂肪细胞胰岛素抵抗。可见GIP介导的脂肪细胞炎症可能是肥胖诱导胰岛素抵抗的促进因素之一。
本例患者有以下特点：①27岁起病；②家族有三代糖尿病遗传背景；③除血糖达到糖尿病诊断标准外，BMI、TC、LDL和TG均升高；④超声检查示脂肪肝、双侧股腘动脉硬化伴斑块形成；⑤肌电图检查示左正中、腓总运动神经传导速度减慢，右腓浅神经感觉传导诱发电位波幅降低；⑥胰岛素治疗血糖控制不佳，体重增加。本例患者2型糖尿病诊断明确，由于是青年起病，病程长，胰岛素不缺乏，且无糖尿病酮症，糖尿病相关抗体阴性，有显着家族史，可排除1型糖尿病；经基因测序，未发现年轻的成年型糖尿病（MODY）相关基因突变，亦可排除。患者肝肾功能、内分泌功能在正常范围，无精神类疾病、胰腺疾病，无抗癫痫类、糖皮质激素等药物服用史，所以拟诊为2型糖尿病、糖尿病性周围血管病变、糖尿病性周围神经病变、高脂血症、非酒精性脂肪性肝病、肥胖症。
目前，我国发现的2型糖尿病易感基因越来越多，但这些基因位点的功效相对较低，且存在个体差异，现已报道的易感位点包括GIPR。本例患者基因突变序列分析显示GIPR（19q13/NM-000164.2）杂合变异，考虑与2型糖尿病相关，如能对患者家族中的糖尿病患者进行基因测序可提高GIPR基因突变的诊断价值。本例患者肝功能异常考虑为非酒精性脂肪肝所致，经利拉鲁肽治疗，体重和血脂改善，肝酶也随之下降。使用胰岛素往往会增加体重，而增重不仅加大了糖尿病治疗的难度，也使糖尿病患者心血管事件风险增加。
肠促胰岛素类药物在降低HbA1c方面与其他常用降血糖药物疗效相当。目前以GIP为基础的药物却迟迟未能用于临床。GLP-1受体激动剂有α、β细胞双重作用机制，可改善胰岛功能，具有确切的降糖疗效，葡萄糖依赖的促泌机制，低血糖风险低，长期有效降低超重或肥胖患者体重，且有潜在的心血管保护作用，可作为新诊断超重或肥胖且HbA1c＞9%的2型糖尿病患者二甲双胍联合治疗的首选药物。本例患者给予利拉鲁肽，HbA1c、体重、血脂、肝功能均得到有效改善，但FPG仍未达标，考虑与不能耐受二甲双胍的胃肠道反应相关。目前，2型糖尿病患者高血糖时胰岛素分泌减少与GIP刺激的胰岛素分泌降低有关，而给予磺脲类药物似乎对GIP的促胰岛素分泌作用有一定改善，所以本例患者睡前服用格列吡嗪。患者起病初期曾使用格列齐特治疗出现ALT升高，需密切观察肝功能变化。
总之，结合目前资料，围绕GIP/GIPR信号通路来治疗糖尿病可能是合适的。鉴于现在临床无以GIP为基础的药物，对于GIPR基因突变2型糖尿病的治疗，GLP-1激动剂及磺脲类药物是可供选择的药物。
来源：中国乡村医药6月第26卷第11期
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