嗜铬细胞瘤易被误诊为高血压

嗜铬细胞瘤的治疗用药,嗜铬细胞瘤易被误诊为高血压,广大的朋友们，今天为您整理收集了关于嗜铬细胞瘤,嗜铬细胞瘤怎么办的一些常识，如果大家看了之后觉得有用处的话记得收藏本页哦，更多关于疾病百科的经验内容，都可以在疾病百科频道找到。希望能帮到大家，您和您的家人的健康是我们最大的希望。嗜铬细胞瘤发生在肾上腺髓质、交感神经节和体内其他部位嗜铬组织的肿瘤，分泌大量儿茶酚胺。本病发生于任何年龄，以20－50岁多见。男性发病略高于女性，有的有家族史。高血压为本症最重要的临床症状，多数为阵发性发作，可因剧烈运动、体位改变、情绪波动、挤压或按摩腹部、灌肠、排尿等诱发。

1嗜铬细胞瘤

p h是人体分泌系统中的一种肿瘤 ,其发源于肾上腺髓质、交感神经节以及肝门、腹腔神经丛等部位的嗜铬组织中 ,高血压是它最主要的临床表现 ,因此患者极易被误诊为高血压病。为探讨 p h误诊的原因 ,孟凡江选择以手术及病理证实的 p h者 57例 ,其中男 30、女 27例 ;年龄 12～ 65岁 ;病程 2月～ ;良性 44例 ,恶性 13例进行研究 ,结果发现 ,在 57例 p h中 ,有血压升高者 46例 ,以高血压主诉就诊者 51次 ,首次误诊 31例 ,误诊率为 67. 4%;重复误诊 39例 ,误诊率达 76. 5%;误诊患者年龄 30岁以下者 5/12例 (41. 7%), 30～ 40岁 6/11例 (54. 5%), 40～ 50岁 1 2/14例 (85. 7%), 50岁以上者 8/9例 (88. 9 %)。同时从不同类型高血压误诊中还发现 ,持续型 12/16例 ,阵发型 7/14例 ,加重型 10/13例 ,交替型 2/3例。

在分析误诊原因时孟凡江认为 :一是 p h最主要的临床表现是高血压 ,它以一种罕见的阵发性高血压为特征 ,高血压易掩盖其真面目 ;二是患者就诊时仅述血压高 ,对其他伴随症状自述少 ,尤其是高血压病史长者及年龄在 40～ 50岁以上者 ,以高血压主诉更易被误诊 ;三是由于医师临床经验不足 ,对 p h与高血压病两者血压升高的特点缺乏鉴别以及问诊不详细等原因造成漏诊误诊。因此 ,提醒临床医师 ,遇到下列情况应想到 p h的可能 :①发生于青少年的高血压 ;②初发高血压或其病程较短 ,而血压呈显著升高者 ;③血压波动范围过大,甚至出现低血压休克及高血压 ;④阵发型高血压或持续高血压伴严重阵发性加重者 ;⑤在血压升高时伴有交感神经过度兴奋和代谢率增高表现的高血压 ;⑥高血压病程较短 ,而病情进展迅速 ,尤其心、胸、肾脏功能受损者 ;⑦血压升高、降低与普通降压药物治疗无关的阵发性高血压 ;⑧普通降压药物无明显疗效 ,甚至呈反常升高的持续型高血压 ;⑨在排尿过程中或其终末时发生不明原因的心悸、甚至晕厥的高血压 ;⑩在手术、创伤、分娩、情绪激动时血压骤然升高又无法解释者。

2嗜铬细胞瘤

1.嗜铬细胞瘤典型表现 高血压是多数嗜铬细胞瘤病人的最重要症状本病典型表现为发作性高血压发作时血压骤然升高收缩压可高达26.7kpa(200mmhg)以上，伴有头痛、出汗四肢震颤、心动过速、心前区紧迫感心绞痛、焦虑、恐惧、视物模糊、瞳孔散大、面部潮红或苍白等发作终止后血压回到正常或原有水平半数以上病人血压持续升高或在此基础上阵发加重情绪激动吸烟、按压腹部、创伤麻醉诱导期、术中按压肿瘤等是常见的诱发因素。肿瘤位于膀胱者常有血尿及排尿可引起发作。

2.危象表现 按发作症群特点可分下列几型

(1)高血压危象型：是诸危象中发生率较高症群由于肿瘤持续或阵发性释放大量儿茶酚胺入血使血压呈急进性或阵发性剧烈升高。收缩压可高达40kpa(300mmhg)以上舒张压可达17.3kpa(130mmhg)以上伴有剧烈头痛恶心呕吐视力模糊视盘水肿、眼底出血等可以迅速出现心肾功能损害，容易并发脑出血；或急性左心衰竭、肺水肿；或由于冠状动脉强烈收缩闭塞导致急性心肌梗死

(2)低血压休克型：嗜铬细胞瘤病人出现低血压休克有下述几种情况：①高血压发作时注射了利舍平(耗竭儿茶酚胺作用)类降压药或使用了，大量α受体阻滞剂而未充分补足血容量儿茶酚胺释放骤停后，突然血压降低休克；②有的病人高血压与低血压休克交替出现反复发作由于肿瘤突然释放大量儿茶酚胺导致高血压发作，常伴急性左心衰竭肺水肿。儿茶酚胺释放停止后，血管扩张，血容量严重不足加之心肌损害造成休克。血压降低后又刺激肿瘤释放儿茶酚胺，血压再度骤升。这样血压极度波动，极易并发脑血管意外及急性心肌梗死。而且治疗十分困难；③手术前缺乏充分内科治疗准备术中失血失液未充分补偿，结扎肿瘤血管或肿瘤切除后血压突然下降休克。若术前用了过量的长效α受体阻滞剂α受体被完全阻断使升压药难以发挥作用，造成难治性休克；④极少数病人由于肿瘤内急性出血坏死，造成儿茶酚胺衰竭(肾上腺髓质衰竭)，以突然血压下降严重休克为突出表现。

(3)严重心律失常型：出现期前收缩快速性室上性心律失常在嗜铬细胞瘤病人中比较常见若出现频发性、多源性室性期前收缩是严重心律失常先兆出现阵发性室性心动过速心室扑动、室颤、阿-斯综合征，是严重的心律失常不及时抢救可致猝死。也可出现各种传导阻滞，甚至房室分离。

(4)其他型：有的病人可因大量儿茶酚胺引起高热体温可达40℃以上，伴发绀、肢冷大汗心动过速及心律失常。极少数病人由于大量去甲肾上腺素影响，可使胃肠道血管损害甚至闭塞引起肠梗死溃疡出血或穿孔等急腹症。以肾上腺素分泌为主的病人可并发糖尿病酮症酸中毒恶性嗜铬细胞瘤偶可发生低血糖，甚至昏迷。

3嗜铬细胞瘤

发病机制： 1.病理学 嗜铬细胞瘤来源于交感神经系统的嗜铬组织，分为散发型和家族型两大类散发型嗜铬细胞瘤常为单个80%～85%的肿瘤位于肾上腺内右侧略多于左侧少部分肿瘤位于肾上腺以外的嗜铬组织家族型嗜铬细胞瘤常为多发性也多位于肾上腺内，可累及双侧肾上腺，肾上腺外少见在儿童患者中肾上腺外和双侧肾上腺的嗜铬细胞瘤的发病率较高。肾上腺内的嗜铬细胞瘤直径常小于10cm多为3～5cm，平均重量10g左右，大的肿瘤偶尔可超过1000g肿瘤多为圆形或椭圆形极少数为哑铃型；瘤体切面为灰色或棕褐色或杂色相间，常有出血、坏死囊性变或钙化，光镜下可见肿瘤由较大的多角形的嗜铬细胞组成，在电子显微镜下可见细胞核周围有密集的富含肾上腺素和去甲肾上腺素的嗜铬颗粒。恶性嗜铬细胞瘤的直径较良性肿瘤大在形态学上二者无明显差异恶性者可有包膜的浸润，血管内可有瘤栓形成但单凭显微镜所见很难鉴别主要是观察其有无局部浸润和远处转移转移的主要部位常为肝脏，骨骼淋巴结和肺部家族性嗜铬细胞瘤常为双侧多小结多中心性病变其恶性的发生率和复发率较散发型嗜铬细胞瘤高

肾上腺外嗜铬细胞瘤(或称副神经节瘤)占散发型嗜铬细胞瘤的15%～20%，肾上腺外的肿瘤直径常小于5cm，重量在20～40g之间肿瘤可在交感神经节内或节外，与肾上腺外嗜铬组织的解剖分布一致；大部分在腹部，可位于腹膜后腹主动脉前、左右腰椎旁间隙肠系膜下动脉开口处主动脉旁的嗜铬体(zuckerkandl器)还可见于颈动脉体颈静脉窦肾上极、肾门肝门肝及下腔静脉之间、腹腔神经丛近胰头处髂窝或近髂窝血管处、卵巢内膀胱内、直肠后等处；胸部的肿瘤常位于纵隔后交感神经干上，也可位于心包或心脏；马尾及其他部位的肿瘤罕见约20%肾上腺外嗜铬细胞瘤是多发的。肾上腺外嗜铬细胞瘤恶性的发生率较大，表现为肿瘤切除后的复发和远处转移。肾上腺外嗜铬细胞瘤有多发多病灶特点要注意仔细查找，以防遗漏

和其他内分泌腺肿瘤一样肾上腺髓质肿瘤的病理诊断不能单靠形态表现，除激素测定和临床表现外，必须重视肿瘤细胞的生物学行为(激素合成分泌和浸润能力)的评价。

在激素合成和分泌能力方面用免疫组化方法可从瘤细胞中鉴定出如下激素：肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺、血清素、乙酰胆碱脑啡肽、cgrp、crhvippacapanp、am、ss、神经肽yp物质、甘丙素等。一般肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤的多激素分泌特点较肾上腺外者明显。

在遗传方面散发性嗜铬细胞瘤的遗传标志不明而家族性者(如men 2a型)多有明显的基因缺陷。最近的研究显示嗜铬细胞瘤与副神经节瘤具有共同的染色体缺陷，用基因组比较杂交法发现两者的拷贝数变化很相似，两种肿瘤都存在1 cen-p3l(82%)及11q22-25(41%)等的丢失及其他改变。在组织病理形态学方面单纯的细胞形态提供的诊断依据，特别是鉴别良恶性的依据是有限的，必须用免疫组织化学来协助鉴别。肿瘤细胞呈铬粒素、leu7s-100蛋白阳性反应仅说明其为神经外胚胎层来源，不能鉴别其良恶性有时在细胞的生长浸润行为模棱两可确诊有困难时，可借助流式细胞仪诊断。如仍困难则需依赖于临床的长期追踪观察。

本病的一般组织病理学诊断原则和方法可参照全美病理医师学院癌症委员会公布的诊断草案进行。

肾上腺髓质增生主要指嗜铬细胞的数目增多，按肾上腺髓质/皮质厚度比值计，如＞1∶10认为可能有髓质增生肾上腺髓质增生可为单纯性或伴有men-ⅱ.单纯性肾上腺髓质增生大部分表现为双侧肾上腺髓质增生，少数为单侧增生。有报道维生素d3通过其促进有丝分裂的作用而使肾上腺髓质嗜铬细胞数量增加另外，21-羟化酶缺陷者除有肾上腺皮质增生外同时有肾上腺髓质功能减退和髓质增生。肾上腺髓质增生的临床表现与嗜铬细胞瘤相似，有阵发性高血压和发作性高血压危象，血、尿儿茶酚胺及其代谢产物水平均可增高，但b超、ct及mri不能发现肾上腺肿块131ⅰ-mibg可以表现为双侧或一侧(增生侧)肾上腺髓质摄取mibg的量增多确诊依靠病理学检查，病理改变为多发性结节性增生或弥漫性增生。手术治疗后血压可恢复正常

一些免疫组化指标可用来判断肿瘤细胞的生物学行为例如，单克隆抗体mibl阳性细胞率在良恶性嗜铬细胞瘤中的差别很大肾上腺的良性肿瘤细胞的mibl阳性率低(0.81%)恶性时高(3.30%)；在肾上腺外这种差别更明显(0.44%vs5.1%)，故当mib阳性细胞率＞2%时要高度疑为恶性嗜铬细胞瘤

2.生化改变

(1)儿茶酚胺的合成、储存和释放：在嗜铬细胞瘤瘤细胞内的儿茶酚胺的合成和释放与正常肾上腺髓质中的嗜铬细胞不同但嗜铬细胞瘤细胞中的嗜铬颗粒在形态和生理功能上与正常肾上腺髓质内的嗜铬颗粒完全一致嗜铬颗粒内富含肾上腺素和去甲肾上腺素，但二者比例在不同的嗜铬颗粒内并不相同，由于肾上腺素(e)合成时必须有高浓度的糖皮质激素存在，故除肾上腺内及主动脉旁的嗜铬体内的肿瘤细胞产生较多的肾上腺素外其他部位的肿瘤细胞一般仅能合成去甲肾上腺素(ne)此一特点对肿瘤的定位诊断有一定的帮助。可能是由于酪氨酸羟化酶的反馈抑制受到损害，儿茶酚胺的合成调节有所改变，肿瘤细胞合成儿茶酚胺的水平或多或少地要较正常的嗜铬细胞高。而且嗜铬细胞瘤不像正常的。肾上腺髓质一样受神经支配儿茶酚胺的释放与神经冲动不一致，肿瘤的血流变化、直接加压、化学和药物刺激、血管紧张素-2的增加等均可引起肿瘤细胞组织中的儿茶酚胺释放但其机制并不十分清楚。

(2)儿茶酚胺的排泄：不同于正常肾上腺髓质中的嗜铬颗粒(约85%为肾上腺素)大部分嗜铬细胞瘤中的嗜铬颗粒所含的ne较肾上腺素多，因此大部分病人尿中以去甲肾上腺素占优势偶可全部是肾上腺素，从而临床上表现为β受体兴奋为主的症群如心动过速和高代谢状态然而除非分别测定尿中的肾上腺素和去甲肾上腺素，大部分病人不可能从临床特征上来推断所排泄儿茶酚胺的种类因其临床表现不典型分泌排泄肾上腺素的嗜铬细胞瘤诊断较为困难。肿瘤细胞仅合成和分泌肾上腺素(e)的机制未明。苯乙醇胺-n-甲基转移酶(pnmt)是催化ne转换为e的惟一限速酶，此类肿瘤细胞表达pnmt量大，与其他类型的嗜铬细胞瘤比较pnmt仅在分泌e的肿瘤细胞中表达并与17α-羟化酶及其受体蛋白一同表达。这提示，控制肾上腺素生成量的pnmt在肾上腺素分泌性嗜铬细胞瘤细胞呈过度表达，而过度表达的原因是皮质醇和egr-1含量丰富。

家族型嗜铬细胞瘤患者肿瘤细胞内含有大量的儿茶酚胺但血中和尿中的儿茶酚胺和儿茶酚胺代谢产物水平增加很少，特别是在多发性内分泌腺瘤综合征时，血浆中和尿中的肾上腺素增多仅仅是生化上的改变一般不引起临床症状，其机制尚不清楚此时诊断往往非常困难

肾上腺外嗜铬细胞瘤除zuckerkandl器的嗜铬细胞瘤外典型的仅分泌去甲。肾上腺素，但有报道胸腔内的嗜铬细胞瘤也可产生肾上腺素。在嗜铬细胞瘤早期，多巴胺和多巴胺代谢产物如高香草酸(hva)的排泄常正常，如果尿液中多巴胺和hva的排泄增加，多提示恶性的可能性较大

(3)肿瘤大小与儿茶酚胺水平：肿瘤的大小与游离的儿茶酚胺转化为儿茶酚胺代谢产物的比例有关。小的嗜铬细胞瘤，肿瘤内的儿茶酚胺的浓度低，但其排出多故尿中vma与ca的比例低；反之大的嗜铬细胞瘤肿瘤内儿茶酚胺浓度高，但排出少尿中vma与儿茶酚胺的比例高因为小肿瘤排出率高因此分泌未代谢的儿茶酚胺具有生物学活性并可产生临床表现，这类肿瘤往往在很小时即可诊断相反，对于能储存较多的儿茶酚胺的肿瘤，在肿瘤内儿茶酚胺即可转化为其代谢产物分泌有生物活性的儿茶酚胺少，因此在出现临床症状之前肿瘤就已经较大了解ca的合成及代谢过程将帮助我们对ca的生化来源物质组成及代谢产物有明确的认识其ca的合成代谢途径。

ca在体内是通过刺激受体而发挥作用的其相关的肾上腺素能受体分为αβ及da受体(dac)各自又分为α1α2β1β2及dac1 dac2受体各种受体受刺激时的生理反应(表2)。

(4)肿瘤产生的其他物质：嗜铬细胞瘤除能合成肾上腺素和ne外也能合成或分泌一些肽类物质并且这些肽类在循环中的水平也可增高，其中包括促肾上腺皮质激素(acth)、促肾上腺皮质激素释放激素(crh)生长激素释放激素(ghrh)、降钙素基因相关肽(cgrp)甲状旁腺素相关肽(pthrp)心钠素(anp)、舒血管肠肽(vip)、神经肽y物质(npy)、生长抑素红细胞生成素及肾上腺髓质素(am)α-msh等，这些肽类激素合成和分泌增多的机制不明似乎不是由于神经刺激所致，可能与嗜铬颗粒分泌通道的反射性活动增加有关这些肽类激素对临床表现有何影响也不十分清楚但有些肽类可以引起特殊的内分泌综合征如fthrp分泌可引起继发性的高钙血症红细胞生成素分泌增多导致继发性红细胞增多症。

3.家族型嗜铬细胞瘤及其相关疾病

(1)多发性内分泌腺瘤综合征：在多发性内分泌腺瘤ⅰ型(men-1，wermer综合征)中，嗜铬细胞瘤不常见。多发性内分泌腺瘤ⅱ型(men-2asipple综合征)则包括嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺瘤；约40%～50%的men-2a个体可发生嗜铬细胞瘤，其来源于肾上腺髓质增生，常为多发性双侧性的，肿瘤周围可有增生改变[弥漫性和(或)结节性增生]，肾上腺外嗜铬细胞瘤罕见；肿瘤分泌的激素主要是肾上腺素故早期临床症状可不典型，仅有血液或尿生化的改变。多发性内分泌腺瘤ⅲ型(men-2b)由神经节神经瘤表现型(类马凡体型，多发性黏膜神经瘤)甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤组成，嗜铬细胞瘤的发病率为40%～50%

(2)von hippel-lindau综合征(vhl综合征)：von hippel-lindau综合征是一种常染色体显性遗传病，由视网膜血管瘤、中枢神经血管网状细胞瘤肾癌肾脏和胰腺囊肿及多发囊腺瘤组成。嗜铬细胞瘤的发生率占10%～20%，常为多发性的，在不同家族中嗜铬细胞瘤的发病率不同在某些家族中可高达90%且其发生往往较早。

本综合征的病因和发病机制已基本查清染色体3p25区含有肿瘤抑制基因(tumol supprssor gene，tsg)，由于tsg的突变或缺失可导致血管性肿瘤(良性)囊肿(肝、肾胰腺等)和囊腺瘤的形成。约70%的病人可伴有肾透明细胞癌嗜铬细胞瘤的外显率差别很大。但近年来有较多报道指出，本征易合并内淋巴囊肿瘤(endolymphtic sac tumors)是耳鸣和耳聋的重要病因之一在临床上，遇到家族性视网膜、脑组织的血管细胞瘤或多发性胰腺囊肿时要想到vhl综合征可能，但单凭附睾或肾囊肿不能诊断为vhl。对无家族史者，必须在具备两个或两个以上的视网膜和(或)脑组织血管网状细胞瘤时，或在具备一个血管网状细胞瘤伴一个内脏肿瘤时才可作出vhl的临床诊断确诊有赖于tsg基因突变的分子生物学检查或证明有3p 25区的缺失存在凡家族成员都必须作dna或3p 25区缺失的筛查试验，阳性携带者必须接受严密的追踪观察。

tsg基因(又称vhl基因)含3个外显子编码两种mrna约20%的病人用southerm分析可查出有生殖系突变(累及所有细胞)27%有无义突变或移码(frameshift)突变，vhl家族成员中阳性检出率约80%家族中患嗜铬细胞瘤者(vhl2型)约占7%～20%多数vhl 2型家族中的vhl，基因为无义突变而vhl 1型家族(不患嗜铬细胞瘤)的vhl基因为完全缺乏或部分缺乏(因终止密码子提前出现所致)。vhl的临床不均一性来源于基因缺陷和外显率的不均一性，有时还与肿瘤细胞存在嵌合染色体有关。

肾上腺髓质和交感神经系统共同起源于胚胎期的交感神经元细胞，经分化演变而成为交感神经节细胞及嗜铬细胞这些细胞的异常分化而形成神经细胞瘤神经节瘤及pheo其分化及演变过程。

(3)多发性神经纤维瘤和其他相关疾病：多发性神经纤维瘤有两种亚型(ⅰ型和ⅱ型)嗜铬细胞瘤只与ⅰ型有关，其发病率在多发性神经纤维瘤的人群中高低不一1%～50%在carney复合征中.常表现为有功能性的肾上腺外的副神经节瘤。另外在sturge-weber综合征中也常伴有嗜铬细胞瘤

yokoyma等用甲氧氯普胺(胃复安)试验作为可疑患者的激发试验用于鉴别肾上腺肿块的性质。7例嗜铬细胞瘤病人中，3例阳性，3例阴性1例假阴性其敏感性和特异性与24h尿儿茶酚胺测定和mibg相似而特异性均为100%阴性结果并非试验不敏感，而是疾病本身具有不均一的生物学特征所致曾认为甲氧氯普胺(胃复安)可促进avp(adh)分泌但coiro等用20mg甲氧氯普胺(胃复安)1次静脉注射未发现血浆avp有任何变化。hsu等发现，嗜铬细胞瘤(6/7)呈阳性反应，除血压升高外同时观察试验前后的血浆和尿儿茶酚胺变化更有诊断意义，但试验前应停用干扰ca分泌的药物。

4嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞瘤应该如何治疗？

手术切除嗜铬细胞瘤是最有效的治疗方法，但手术有一定的危险性。麻醉和手术当中对肿瘤的挤压，极易造成血压波动;肿瘤血运丰富，与大的血管贴近，容易引起大量出血。因此，术前、术中及术后的正确处理极为重要。

嗜铬细胞瘤患者，由于这高的我茶酚胺的分泌，使血管长期处于收缩状态，血压虽高，但血容量往往不足。因此术前应予足够疗程的药物准备，达到舒张血管，降低血压，扩充血容量的目的。目前多彩用α肾上腺素能受体阻滞剂酚苄用(phenoybenzamine)，剂量10～20mg，每日2～3次，用2～6周。β肾上腺素能受体阻滞剂心得安10mg，每日2～3次，术前服1周左右，可防止手术中出现心动过速和心律紊乱。

麻醉方法与麻醉药物的选择应能满足以下条件：①对心泵效能应无明显的抑制作用;②不增加交感兴奋性;③术中有利控制血压;④肿瘤切除后，有利于恢复血容量及维持血压。目前仍多主张采用全身麻醉。手术切口可视诊断和定位准确程度以及肿瘤的大小而定，多数诊断腹部探查切口更为稳妥。

目前开展的术前预置漂浮导管(swan-ganz心导管)，监测肺动脉楔压，可直到准确可靠地监视患者心脏泵血状况、有效维持血容量的作用，为保证手术的顺利完成，提供有利条件。

α-甲基酪胺酸(α-methyltyrosine)有阻断儿茶酚胺合成的作用，在不能手术的病人可配合苯苄胺应用，但长期使用易出现耐药。

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