空间代谢组学在异质样本 肿瘤代谢机制 药物毒性机理研究的应用

空间多维组学通过对从基因到 mRNA、蛋白质，再到体内小分子，对整体变化物质进行综合分析，为探索生物调控分子机制寻找关键标志物和作用靶点提供了新思路和新方法。根据 PubMed 数据库「multi omics」搜索结果显示，仅 年就有 1587 篇有关多维组学的文章发表！

国家自然科学基金委员会发布的《关于发布生命科学部 年度指南引导类原创探索计划项目指南的通知》也体现了空间多维组学的重要性。其拟资助研究方向第一条「生命现象观测的高精度、多维度、跨尺度的新原理、新方法和新技术研究」中就包括了空间多维组学（如下图）

图片来源：国家自然科学基金委员会通知通告

图片来源：国家自然科学基金委员会

相较于基因、mRNA 和蛋白质这些生物过程发生的物质基础，代谢组学记录了真实发生的生化反应，在整合分析中往往能够提供更多信息。

想了解异质性样本如何进行代谢物的空间定位？

如何用空间代谢组学研究肿瘤代谢机制？

空间代谢组学是如何进行药物毒性机理研究的？

接下来将导师私藏的 3 篇文章分享给你，运用空间代谢组学，下一个发高分 IF 文章的就是你

案例一：AFAI-MSI 空间代谢组的高灵敏度和高覆盖度

中文标题：一种高灵敏和高覆盖度用于检测基于分子组织学的功能代谢物的环境质谱成像方法

研究对象：大鼠肾脏组织、大鼠脑组织、人食管癌组织

所用技术：AFADESI-MSI 空间代谢组学

摘要：

功能代谢物与组织结构和生物功能之间有着深刻的联系，通过空间代谢组学提供代谢物的原位信息，在分子水平上从本质上揭示组织中发生了什么。然而，由于组织样品的复杂性、异质性以及存在大量不同的代谢物，对于那些低丰度的功能性代谢物进行空间定位仍然是一个挑战。

本研究介绍了一种灵敏的空气动力辅助离子化解析电喷雾质谱成像方法，用于获得多种代谢物的空间成像。该技术具有覆盖范围广、灵敏度高、动态范围宽、分析过程快、组织代谢物成像特异性高等特点。鉴定到 1500 多种代谢产物，包括胆碱类、多胺类、氨基酸类、肉碱类、核苷类、核苷酸类、有机酸类、碳水化合物类、胆固醇硫酸盐类、胆酸类、脂类等。该技术可以在非靶向分析中实现代谢物的空间可视化。

代谢物的空间分布与异种移植的大鼠肾、大鼠脑和人食管癌的组织学结构和生物功能具有良好的空间匹配性。这种方法能够全面展示组织中的代谢物分布，并为组织学检查中的结构和功能分子识别，甚至为术中决策提供了一种有洞察力的方法。

结果展示：

图 | 硫苷脂类代谢物在大鼠脑的成像图

图 | 宽动态范围：动态范围在 10 数量级的甜菜碱及其同位素离子在大鼠肾脏的成像图

图 | 高特异性：三种m/z非常相近的代谢物 (m/z 369.0229；m/z 369.0998；m/z 369.2297)在大鼠肾脏中具有特异性分布

图 | 高异质性：大鼠脑中 m/z 808.5143，m/z 808.5557 的空间成像图呈现组织结构分布的互补

案例二：肿瘤代谢机制研究

中文标题：利用空间代谢组学揭示肿瘤组织中代谢物改变

研究对象：人食管癌组织

所用技术：AFADESI-MSI 空间代谢组学

摘要：

利用空间信息表征肿瘤代谢有助于我们理解复杂的癌症代谢重编程，有助于发现可能用于肿瘤治疗的潜在代谢物。然而，在高度异质性的肿瘤中表征不同区域代谢物的变化仍然富有挑战。研究者通过空气动力辅助离子化解析电喷雾质谱成像 (AFAI-MSI) 对食管癌组织中位于不同代谢途径的多种代谢物进行了定位，并利用空间成像分析，提供了肿瘤相关代谢途径的线索，包括脯氨酸生物合成、谷氨酰胺代谢、尿苷代谢、组氨酸代谢、脂肪酸生物合成和多胺生物合成等。

在食管鳞状细胞癌 (ESCC) 中进一步发现了与代谢途径改变密切相关的六种异常表达的代谢酶，如吡咯啉-5 羧酸还原酶 2 (PYCR2) 和尿苷磷酸化酶 1 (UPase1) 在 ESCC 被发现发生了改变。基于空间代谢组学在空间分子水平揭示了癌症发生的机制，从而为理解癌症代谢重编程提供了见解。

研究思路：

结果展示：

图 | 脯氨酸生物合成途径中关键代谢物和代谢酶的原位分析：（A）脯氨酸的质谱成像；（B）光学- MSI 重叠图像

案例三：药物毒性机理研究

中文标题：基于空气动力辅助离子化解析电喷雾质谱成像的马兜铃酸肾毒性原位代谢组学研究

研究对象：大鼠肾脏

所用技术：AFADESI-MSI 空间代谢组学

摘要：

了解候选药物引起的肾毒性对于药物的发现和研发至关重要。本研究建立了一种基于空气动力辅助离子化解析电喷雾质谱成像 (AFAI-MSI) 的空间代谢组学方法，用于直接分析肾组织切片中的代谢物。该方法随后被用于研究口服马兜铃酸I(一种已知的肾毒性药物)后大鼠肾脏的空间代谢谱变化，旨在发现与肾毒性相关的代谢物。

结果与精氨酸-肌酸酐代谢途径、尿素循环、丝氨酸合成、脂类、胆碱、组胺、赖氨酸和三磷酸腺苷代谢有关的 38 种代谢物在大鼠肾脏中呈现出独特的分布，并且与肾脏病理组织切片之间有良好的空间匹配性。这项研究为马兜铃酸造成肾毒性的潜在机制提供了新的见解，并表明基于 AFAI-MSI 的空间代谢组学是研究药物毒性分子机制的一种有前途的技术。

研究思路：

结果展示：

图 | 精氨酸肌酐代谢途径中代谢物的空间分布

图 | 胆碱代谢相关的代谢物的空间分布

N-乙酰组胺、磷酸丝氨酸、肌苷和果糖基赖氨酸的空间分布

脂质代谢相关的代谢产物的空间分布

在获得 AFADESI 平台原创团队全力支持下，截止 年 9 月，鹿明生物已经完成共计近千例样本经验，包括心脏、脑、肿瘤、肠道、肝脏、肾脏、皮肤等二十几种组织样本空间代谢组学检测及分析，检测物质涵盖胆碱类、多胺类、氨基酸类、肉碱类、核苷类、核苷酸类、有机酸类、碳水化合物类、胆固醇类、胆酸类、脂质类等多种类代谢物。

参考文献（上下滑动查看更多）：

[1]He, J., Sun, C., Li, T., Luo, Z., Huang, L., Song, X., Li, X., & Abliz, Z. (). A Sensitive and Wide Coverage Ambient Mass Spectrometry Imaging Method for Functional Metabolites Based Molecular Histology. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 5(11), 1800250. /10.1002/advs.00250

[2]Sun, C., Li, T., Song, X., Huang, L., Zang, Q., Xu, J., Bi, N., Jiao, G., Hao, Y., Chen, Y., Zhang, R., Luo, Z., Li, X., Wang, L., Wang, Z., Song, Y., He, J., & Abliz, Z. (). Spatially resolved metabolomics to discover tumor-associated metabolic alterations. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116(1), 52–57. /10.1073/pnas.1808950116

[3]Wang, Z., He, B., Liu, Y., Huo, M., Fu, W., Yang, C., Wei, J., & Abliz, Z. (). In situ metabolomics in nephrotoxicity of aristolochic acids based on air flow-assisted desorption electrospray ionization mass spectrometry imaging. Acta pharmaceutica Sinica. B, 10(6), 1083–1093. /10.1016/j.apsb..12.004

内容审核：周育红、陈静

题图来源：图虫创意

文章来源：鹿明生物

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