作者：张沿君，石代红，刘健
单位：重庆医科大学附属永川医院乳腺外科
目前，乳腺癌已成为全世界尤其是发达国家女性发病率最高的肿瘤之一。微小核糖核酸（microRNA，miRNA）是近年来发现的一类由内源基因编码的长约22个核苷酸的内源性非编码小分子RNA。miRNAs在生物体内参与胚胎发育、细胞增殖等重要生命进程，并调控细胞的分化、生长和凋亡，间接发挥促进与抑制癌症的作用。人类的miRNA-29（miR-29）家族包括miR-29a，miR-29b，和miR-29c，其中miR-29b又包括了miR-29b-1和miR-29b-2。miRNA-29家族在多种癌症中异常表达，但有关癌症的具体作用机制却知之甚少。本文把重点放在miRNA-29家族在乳腺癌中的角色和介绍目前关于miRNA-29调控乳腺癌发生、发展相关机制的研究，包括miRNA-29调控ADAM12-L、NMI、KLF4等发挥作用。
miRNA-29参与ADAM12-L通路
ADAM12是一种活性金属蛋白，在人乳腺癌中经常发现突变的ADAM12，人乳腺癌细胞中的ADAM12可对转录体进行选择性的剪接，形成几个不同转录变异体并分别转录为AD-AM12蛋白的几种不同亚型。在被miRNA-29b/c转染的SUM159PT，BT549，SUM1315MO2及HS578T细胞中，ADAM12-L蛋白的水平被显著下调。ADAM12-L的下调发生在转录后水平，而且是通过直接靶向ADAM12-L的3"UTR。在浸润性乳腺癌中ADAM12-L和miRNA-29呈显著的负相关。在claudin-low细胞系中ADAM12-L水平被显著上调，而ADAM12-s在此细胞系的水平与其在其它细胞系中的水平差异无统计学意义。在claudin-low细胞系中选择性上调ADAM12-L，可能是由于ADAM-12L被一个或多个miRNA所抑制，而其共同的靶点可能是ADAM12-L的3′UTR，miRNA-29家族就是其中的一个，在乳腺癌中充当肿瘤抑制剂。因此，在乳腺癌中miRNA-29和ADAM12-L的表达水平呈负相关。
miRNA-29参与GATA3通路
GATA3是一种转录因子，稳定并保持乳腺腔上皮细胞的作用，其表达缺失与乳腺癌的发病机制相关，而且其表达水平又与乳腺癌的预后具有显著的相关性。在人乳腺癌中，GATA3与E-cadherin和ER高表达水平相关。在人类乳腺癌中常见到GATA3基因的突变（即DNA结合能力降低或缺失），最近发现，在所有乳腺癌中GATA3是基因突变率＞10%的3个基因之一。在乳腺癌的几个小鼠模型中发现，GATA3的表达与乳腺癌的发生发展和转移呈负相关：GATA3的丢失与细胞的失分化、腺瘤发展为癌、肿瘤转移等相一致。在乳腺癌中，GATA3通过诱导miRNA-29的表达来促进分化，抑制转移和改变肿瘤微环境。研究表明，促进原发肿瘤的分化限制了非细胞自主机制（如血管生成、炎症、ECM重塑）和细胞自主机制（如增强的细胞粘附）的转移。在miRNA-29丢失的细胞中，即使有GATA3的表达也会增加转移的风险以及促进间质细胞的表达。
miRNA-29与肿瘤微环境
肿瘤微环境是肿瘤恶性进展和转移的重要因素。miRNA-29b下调转移前基因，从而改变肿瘤的微环境，间接调节上皮可塑性。虽然与EMT相关的转录因子(如，SNAI1,TWIST，ZEB1)在他们的3’UTRs中没有miRNA-29b结合位点，但是EMT和去分化的一个强有力的诱导剂包含miR-NA-29b结合位点。研究发现在许多微环境基因中发现miR-NA-29b位点参与血管生成、胶原重塑和基质降解，包括ANG-PTL4，LOX，MMP2，MMP9，PDGF和VEGF，它们与促进转移有关。在乳腺癌中，miRNA-29b的表达水平在预后良好、分化良好、luminal型乳腺癌中最高，并抑制转移，而转移是导致癌症相关死亡的主要原因。miRNA-29b能促进肿瘤的lu-minal型分化，而miRNA-29b的缺失则促进间充质性状的形成和转移。这些结果提示miRNA-29b下调了一组参与分化和改变肿瘤微环境的转移基因。
miRNA29参与NMI通路
NMI（N-myc interactor）是一种细胞因子（IL-2，IFNγ）诱导蛋白，它被证明可以增强STAT介导的转录，特别是通过介导辅助激活蛋白CBP/p300与STAT1或STAT5的结合。当GSK3β失活，NMI的缺乏会导致miRNA-29水平的正向升高。Rostas等研究揭示了NMI和miRNA-29在乳腺癌中的一种新的反向调节关系。为了证实miRNA-29靶向NMI，在miRNA-29 a或b瞬时转染MCF7细胞株，Rostas等观察到，这两种miRNAs都能在相当程度上降低NMI的水平，反之，miRNA-29失活可恢复NMI的表达。在MDA-MB-231细胞，分别使用an-ti-miRNAs沉默miRNA-29a或b的表达可提高NMI蛋白的水平。这些研究证实，NMI是miRNA-29a和b在这些细胞中的靶点。因此，对NMI负调控表达的机制的研究对了解乳腺肿瘤转移、进展的病因和治疗具有潜在的意义。
其他
在乳腺癌中miRNA-29家族成员直接靶向KLF4（维持乳腺癌干细胞所需的转录因子），miRNA-29表达的下调将导致KLF4水平的增加；miRNA-29在乳腺癌中扮演了不同的角色。它通过抑制抑癌基因DNA甲基化，被证明是一种抑制肿瘤细胞凋亡的抑癌因子从而导致增殖减少和药物敏感性增加。Wang等已经证明miRNA-29b的表达促进了人乳腺癌细胞的迁移和侵袭，这可能是由于miRNA-29b基因具有靶向肿瘤抑制因子PTEN（phosphatase and tensin homolog）的能力。miRNA-29a和c在耐药乳腺癌中也有上调作用。miRNA-29a和miRNA-29b-1在MCF-7内分泌敏感的乳腺癌细胞中受TAM抑制，而在LY2内分泌耐药的乳腺癌细胞中受TAM刺激。
结语
miRNA-29已成为生命科学研究热点，随着越来越多的miRNA-29被鉴定，其作用机制和功能将会被逐渐阐明，其中miRNA-29作为潜在的生物标志物，在乳腺癌的发生、发展中的作用越来越受到关注。但是，在功能性miRNA-29的研究方面仍然没有取得较大的进展，以miRNA-29作为诊断、治疗手段来降低发病率、提高治愈率的愿望至今没有实现。深入的研究需要继续，相信不久的将来，miRNA-29在乳腺癌的诊断、治疗及预后中将会发挥更大的作用，并为癌症治疗靶点提供一个研究方向。
来源：当代医学 3月第25卷第8期总第523期
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