本文刊于：中华儿科杂志, ,56(10) : 775-778
作者：张悦 安丹燕 李海燕 潘国权 张海邻
单位：温州医科大学附属第二医院 育英儿童医院
病历摘要
患儿男，13岁。因"发热、咳嗽9 d，乏力、气促3 d"收住温州医科大学附属第二医院育英儿童医院儿童重症医学科。患儿于入院前9 d在家无明显诱因突发高热，体温波动于38~39 ℃，伴阵发性咳嗽，不剧烈，有痰不易咯出，无喘息、气促，无紫绀，在当地诊所服用"布洛芬"、输注抗菌药物（具体不详），体温反复，咳嗽无好转，入院前3 d出现乏力，无法剧烈运动，上楼梯缓慢，伴气促，食欲减退，无大汗淋漓，无胸闷、心悸，无鼻出血，至当地某人民医院查血常规 C反应蛋白（CRP）及胸X线片示异常，遂来我院，拟"重症肺炎"收住院。患儿自患病以来，神志清，精神食欲欠佳，睡眠欠安，大便正常，尿量少。患儿既往体健，否认结核等传染病接触史。患儿母孕期体健，患儿足月顺产，否认产伤、窒息史，出生体重3.0 kg。出生后母乳喂养至2岁，一直消瘦，体质欠佳（具体不详），现上初中一年级，成绩一般。
入院体格检查：体温36.2 ℃，脉搏95次/min，呼吸55次/min，血压84/47 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧饱和度1.00（3 L/min吸氧），体重28 kg。消瘦，神志清，精神萎靡，贫血貌，眼眶凹陷，口唇干，面色苍灰，全身皮肤未见明显出血点，咽充血，扁桃体未见肿大，呼吸促，三凹征（ ），两胸廓动度不对称，左侧语颤减弱，叩诊浊音，左肺呼吸音降低，两肺未闻及明显干、湿啰音，心律齐，心音中，各瓣膜区未闻及杂音，腹平软，肝肋下3.5 cm，质中、边锐，脾肋下2.5 cm，质中、边钝，四肢活动正常，神经系统检查无异常，肢端欠温，毛细血管充盈时间5 s，左上臂卡介苗疤痕（ ）。
当地某医院辅助检查：CRP 255.1 mg/L，白细胞计数1.0×109/L，嗜中性粒细胞比率0.492，淋巴细胞比率0.487，嗜中性粒细胞计数0.5×109/L，血红蛋白71 g/L，平均血红蛋白浓度334 g/L，平均血红蛋白量33.5 pg，平均红细胞体积100.5 fl,血小板计数7×109/L；胸部X线片：肺炎，左侧胸腔积液可能。
本院入院诊断：重症肺炎；胸腔积液；脓毒症；休克；营养不良；血液系统恶性疾病待排。
入院后辅助检查：（1）CRP 233.24 mg/L，白细胞计数0.4×109/L，血红蛋白52 g/L，红细胞计数1.44×1012/L，血小板计数2×109/L。（2）尿常规：混浊，白细胞计数2.22/高倍视野，红细胞计数1.32/高倍视野，尿胆红素阳性（ )，尿胆原阳性（ )，尿酮体阳性（ ），尿蛋白阳性（ )，中性粒细胞酯酶阳性（ )，尿潜血阳性（ )。（3）胸腔积液常规：棕色，混浊，白细胞计数2 000.00×106/L，嗜中性粒细胞比率0.68，淋巴细胞0.10，红细胞计数6 400×106/L，李凡他试验阳性（ ），可见大量革兰阳性球菌，pH 6.700。（4）降钙素原：>100 mg/L。细菌内毒素<34 EU/L。（5）急诊凝血功能检查：D-二聚体>20 mg/L，血浆凝血酶原时间（PT值）20.80 s（正常对照13.00 s），国际标准化比率1.79，活化部分凝血活酶时间（APTT值）50.20 s（正常对照36.00 s），凝血酶时间14.40 s，纤维蛋白原5.90 g/L，3P试验阴性。（6）急诊心肌酶谱 肌钙蛋白：天冬氨酸转氨酶177 U/L，肌酸激酶3 615 U/L，乳酸脱氢酶997 U/L，肌钙蛋白-I 55 ng/L。（7）血气分析（3 L/min给氧）：pH 7.425，二氧化碳分压25.3 mmHg，氧分压177.6 mmHg，标准碳酸氢根18.3 mmol/L，细胞外液缓冲碱－8.2 mmol/L，碱差－7.6 mmol/L，二氧化碳总量15.9 mmol/L。(8）血肝肾功能电解质：丙氨酸转氨酶28 U/L，天冬氨酸转氨酶143 U/L，碱性磷酸酶42 U/L，谷氨酰转肽酶11 U/L，白蛋白24.1 g/L，球蛋白28.8 g/L，白球比0.8，总胆红素42.4 μmol/L，直接胆红素26.9 μmol/L，间接胆红素15.5 μmol/L，尿素11.68 mmol/L，肌酐72.7 μmol/L，尿酸409 μmol/L，血清钙1.74 mmol/L，血清磷0.77 mmol/L，血清镁1.01 mmol/L，甘油三酯2.17 mmol/L，总胆固醇2.58 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.19 mmol/L，低密脂蛋白胆固醇0.63 mmol/L，钠132.1 mmol/L，钾2.85 mmol/L，氯108.3 mmol/L。（9）血淋巴细胞亚群测定：CD3 0.580，CD4 0.198，CD8 0.354，CD4/CD8比值0.56，CD16 56 0.258，CD19 0.33。（10）自身抗体 ANCA系列测定：抗PCNA抗体阳性，余阴性。（11）血清铁蛋白>1 500.0 mg/L。（12）外周血红细胞形态：中央淡染区扩大（ ）~（ ），红细胞大小不一。（13）网织红细胞计数0.004×1012/L，网织红细胞比率0.003。（14）间接抗人球蛋白试验阴性，直接抗人球蛋白试验C3阴性，直接抗人球蛋白试验IgG阴性。（15）肺炎支原体IgM抗体阴性，肺炎支原体IgG抗体阳性，肺炎衣原体IgG抗体阳性。（16）EB病毒抗体阴性。（17）真菌G试验< 34 pg/L。（18）骨髓细胞学报告：涂片有核细胞增生低下，粒细胞系0.495，红细胞系=0.015，粒细胞系/红细胞系=33/1。粒系增生低下，早幼粒及以下阶段细胞可见，核象左移，多数细胞浆内见明显中毒性颗粒、空泡及杜勒小体，少部分细胞示巨幼样变，嗜酸性粒细胞可见。红系增生低下，幼红细胞少见，成熟红细胞大小不等。全片仅可见巨核细胞2个，血小板分布散在、少见。未见寄生虫及特殊细胞。（19）胸部X线：两肺门影稍浓，两肺见多发团片状高密度影，以左肺为著，边界模糊。左侧膈面及肋膈角消失（图1）。（20）血液、胸腔积液及痰液细菌培养均为肺炎链球菌，采用简易棋盘式肺炎链球菌分型试剂盒对血液及胸腔积液分离株进行血清分型证实为6B型，分型抗血清购自丹麦血清研究所。骨髓细菌培养阴性。流感病毒快速核酸测定：流感病毒B RNA阳性。
图1患儿胸部X线变化A:入院第2天凌晨。胸廓对称，气管居中，两肺门影稍浓，两肺纹理增多、增粗、模糊，见多发团片状高密度影，以左肺为著，边界模糊。左侧膈面及肋膈角消失，右膈面光整及肋膈角锐利，心影形态大小未见异常。B:入院第2天15∶44。胸廓对称，气管见插管，末端位于T4椎体水平，两肺见多发大片状高密度影，以左肺为著，边界模糊，较前片进展。C:入院第3天12∶00。胸廓对称，气管见插管，左侧胸腔可见一引流管影，两肺门影不清，两肺弥漫片状高密度影，以左肺为著，较前明显进展
入院后诊治过程：入院后根据患儿发热、咳嗽、气促，精神萎靡，中毒貌，三凹征（ ），左肺呼吸音低，叩诊浊音，肝脾肿大，结合血常规 CRP及胸X线片改变，考虑重症肺炎、胸腔积液、脓毒症。入院时精神萎靡，血压低，眼眶凹陷，口唇干，毛细血管充盈时间延长，考虑存在休克，与重症感染有关。患儿13岁，体重仅28 kg，考虑营养不良。入院后予全功能监护，3 L/min吸氧，左侧胸腔闭式引流，补液扩容，多巴胺、多巴酚丁胺针及去甲肾上腺素针改善循环，输注白蛋白针及丙种球蛋白针、红细胞及血小板。患儿感染中毒貌明显，血常规提示"白细胞、血红蛋白和血小板（简称三系）"下降，且有休克，考虑革兰阴性菌感染，予头孢哌酮舒巴坦针抗感染；入院当时是流感流行季节，予磷酸奥司他韦颗粒抗流感病毒。经上述治疗，患儿呼吸困难持续加重，入院次日凌晨复查血气分析提示pH 7.374，氧分压108.6 mmHg，二氧化碳分压28.7 mmHg，予气管插管并机械通气，改用亚胺培南西司他丁钠针及万古霉素针联合抗感染，加用乌司他丁针和甲泼尼龙针抗炎。患儿病情持续恶化，氧合改善不明显，胸X线片提示肺部病灶有加重（图1），入院第3天17∶40予连续血液净化治疗，20∶40患儿出现心率下降，予积极抢救，复苏无效，宣告死亡。
最后诊断：重症肺炎（流感病毒B合并肺炎链球菌6B型）；急性呼吸窘迫综合征；胸腔积液；脓毒症；脓毒性休克；多脏器功能不全综合征；营养不良。
讨论
主治医师：患儿入院时肺炎、胸腔积液诊断明确。患儿营养不良，病情重、进展快，"三系"下降，CRP及PCT高，胸腔积液提示脓胸，提示为细菌感染。通常来说，革兰阴性菌常导致"三系"下降，但该患儿胸腔积液涂片提示革兰阳性细菌，内毒素阴性，依据不足，之后痰液、胸腔积液和血液培养均提示肺炎链球菌。该患儿发病正值流感病毒流行季节，结合流感RNA检测，流感病毒B感染明确，故考虑为混合感染。患儿"三系"下降，肝脾肿大，抗PCNA抗体阳性，要注意排除结缔组织和血液系统疾病，但骨穿及其他检查结果不支持，考虑和重症感染有关。肺炎链球菌可能导致溶血尿毒症综合征[1,2]，但该患儿网织红细胞计数降低，间接胆红素升高不明显，周围血涂片未见破碎红细胞，直接Coombs试验阴性，故溶血尿毒症综合征证据不充分。
主任医师甲：由流感病毒感染引起的继发细菌性肺炎有病情重、预后差等特点，已引起广泛重视。19H1N1流感大流行期间，死亡人数约有4 000万~5 000万。Morens等[3]对58例19流感死亡病例尸检进行重新鉴定，并回顾8 398例尸检报告，证实绝大多数死亡病例合并细菌感染，以肺炎链球菌最为常见。Brundage[4]对同期美国军营回顾性研究发现，流感流行期间37个军营的平均发病率为23%，16%的人进一步发展为肺炎，并最终有34%肺炎患者死亡，26%~65%的患者肺炎链球菌培养阳性，此外，Brundage的研究还发现，19流感流行期间流感发病人数、肺炎发病人数以及相关死亡人数具有相似的流行趋势，但三者之间存在7~10 d的延迟。流感致细菌感染的易感机制包括以下几个方面[5]：（1）流感病毒在上呼吸道的复制使呼吸道物理清除功能缺失，呼吸道屏障功能受损。（2）病毒感染破坏呼吸道上皮，使基底膜暴露，细菌黏附受体的增加，增强了细菌的黏附。（3）肺炎球菌和流感病毒A的联合作用与单独的肺炎球菌或流感病毒相比能够导致更多的中性粒细胞凋亡，影响固有免疫功能。（4）病毒感染增强炎症介质的生成（细胞因子、趋化因子、急性期反应物），所致的炎症反应能够上调细菌受体分子的表达。其他可能的机制包括：抗菌/宿主防御肽的异常表达、病毒介导的生物膜细菌释放和病毒引起的微生物群落的改变等[6]。重症流感患儿肺部病变广泛，进展迅速，可在短时间内出现呼吸窘迫综合症甚至肺出血[4]，也能导致"三系"下降[7]，"三系"下降明显抑制呼吸道上皮和全身防御功能，也是病情危重的原因之一。有文献报道，肺炎球菌疫苗不能预防流感病毒继发的肺炎球菌感染，有效的切断流感病毒对免疫系统的影响，依然是治疗和控制继发细菌性肺炎的重要手段[8]。因此，流感样症状患儿一旦出现呼吸困难、嗜睡等症状，除及时检测病原外，还应动态观察血气分析及胸X线片，立即应用奥司他韦抗病毒治疗。对血气分析有明显低氧血症，胸X线片大片致密影、出现多肺叶受累患儿，应尽早给予气管插管、机械通气。应对流感危重患儿进行细菌、其他病毒、支原体等病原检测；同时监测WBC、中性粒细胞、CRP等非特异性感染炎症指标，及时识别流感合并细菌等其他病原感染的情况。
主任医师乙：患儿入院时血压低下，精神萎靡，贫血貌明显，眼眶凹陷，口唇干，面色苍灰，毛细血管充盈时间延长，考虑存在脓毒症及脓毒性休克，结合胸X线片和血气分析动态变化，提示有急性呼吸窘迫综合症。脓毒症是指感染（可疑或证实）引起的全身炎症反应综合征；严重脓毒症是指脓毒症导致的器官功能障碍或组织低灌注；脓毒性休克是指脓毒症诱导的组织低灌注和心血管功能障碍[9]。根据全球脓毒症联盟（global sepsis alliance，GSA）的报道，脓毒症已成为世界上最常见的疾病。在过去十多年中，以每年8%~13%的速率在增加。欧美发达国家儿童脓毒症病死率3%~10%，脓毒性休克可达15%~30%，发展中国家脓毒性休克病死率更高达50%，每年有600万新生儿和年幼儿童死于脓毒症[10,11]。
该患儿入院后虽经积极抢救仍死亡，考虑与营养不良、流感病毒和肺炎链球菌混合感染等因素有关。但不容忽视的是脓毒性休克难治的问题，该患儿以下几点值得反思：（1）休克的早期识别：目前认为脓毒性休克时，患者一旦出现低血压即已到严重阶段，该患儿发病已有9 d，一直在当地治疗，未能早期识别休克征象可能是原因之一；（2）病原的早期确定：抗菌药物是治疗脓毒性休克的重要措施，在病原获取之前，经验性用药非常关键。该患儿入院前用药不详，入院后因为"三系"下降考虑革兰阴性菌感染，给予头孢哌酮舒巴坦针，次日加用万古霉素针，早期加强抗感染治疗是否会改变治疗结局值得探讨。（3）机械通气的及时性：对于肺炎合并脓毒性休克患儿，及时呼吸支持是关键[12]。该患儿入院时呼吸费力，血气分析氧合指数正常，但经过治疗低氧血症有加重，遂气管插管、机械通气，呼吸支持是否需要更积极也值得思考。
主任医师丙：患儿血培养及胸腔积液培养均检出肺炎链球菌，为侵袭性肺炎链球菌病（invasive pneumococcal diseases，IPD)。IPDs是造成5岁以下儿童死亡的主要原因之一[13]。WHO统计，全球约880万5岁以下儿童死亡，其中约47.6万死于肺炎链球菌感染；在发展中国家，肺炎链球菌脓毒症和脑膜炎的病死率高达20%和50%[14]。肺炎链球菌的荚膜多糖是致病主要毒力因子，至少有92种不同血清型存在，最近被证实的是血清型11E，不同荚膜血清型的肺炎链球菌存活能力及致病力也不同[15]。该患儿肺炎链球菌血清分型为6B型,6B是临床较常见的肺炎链球菌血清型，也是全球<5岁儿童IPDs常见的致病血清型之一[14]，林祥芳等[16]报道温州地区52株侵袭性肺炎链球菌共涉及15个血清型/群，其中6B占11.5%。文献报道5种血清型与死亡风险增加有关，包括血清型3,6 A和B,9N和19F[17]。该患儿细菌培养药敏试验显示对头孢曲松敏感，但由于患儿病情危重，仍选用了万古霉素治疗。文献报道肺炎链球菌6型耐药常见。在美国，96.00%耐药肺炎链球菌血清型为6B、14、23F、9Ⅴ、19A和19F，加拿大以血清型23、19、6、9和14占优势，法国82.00%耐青霉素肺炎链球菌属于血清型23、19、14、6和9[18]。有报道武汉地区肺炎链球菌主要为19、23、6、15和14血清群，耐青霉素肺炎链球菌集中在6、19、23和未分型血清群[19]。因此，肺炎链球菌6B虽然常见，但需要高度关注。
肺炎链球菌疫苗是预防其感染的重要手段，也是预防耐药性扩散的措施之一。适当的疫苗可预防90%以上的肺炎链球菌的侵袭性疾病、34%的中耳炎和11%~73%的肺炎，并可降低儿童鼻咽部肺炎链球菌的携带。13价肺炎链球菌结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine 13，PCV 13）是在PCV7（4,6B，9V，14，18C，19F，23F）的基础上增加了1、3、5、6A、7F和19A型，在中国≤5岁的IPD病例中，PCV13的血清型覆盖高达87.7%，能够在婴幼儿高风险期给予及时而较为全面的保护[14]。但需要注意的是，欧美的监测研究表明，在广泛使用疫苗后，疫苗未覆盖血清型菌株的感染发病率有持续上升趋势，包括15A、23A、35B以及不能分型的菌株[20]。这些菌株对常用抗菌药物具有较高的耐药性，尤其是不能分型菌株。因此，我们在应用疫苗预防肺炎链球菌疾病的同时，仍要加强耐药性监测，指导临床合理使用抗菌药物，以减少抗菌药物选择性压力下疫苗未覆盖血清型肺炎链球菌耐药株的传播流行。
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