病
例
摘
要
患者女性，22岁。主因反复发热1年余，双下肢无力20余天，于10月26日入我院。患者于1年余前（5月）无明显诱因出现反复发热，体温最高达40℃，外院实验室检查：血常规白细胞计数为1.04×10^9/L[（3.50-9.50）×10^9/L]，网织红细胞比例0.0145（0.80-2.00），血红蛋白92g/L（110-150g/L），血小板计数为72×10^9/L[（100-350）×10^9/L]；外周血EB病毒DNA测定416×10^3拷贝/ml；腹部超声显示，肝右斜径16.10cm，门静脉内径1.30cm，脾门处脾厚7.40cm，脾静脉内径1cm，侧卧位脾肋下16cm、平卧位脾过中线5cm，提示肝脏肿大，肝实质弥漫性改变，巨脾，门静脉系统轻度扩张；胸部CT显示双肺多发性结节影，提示炎症性改变；骨髓细胞学检查可见三系增生骨髓象，红系比例增加；骨髓活检提示骨髓增生大致正常，三系增生伴巨核细胞形态轻度异常；JAK2 V617F定量0%，CALR Exon9和MPL Exon10突变阴性；流式细胞术显示，粒系比例增加，出现核左移，CD13表达下调；免疫组织化学染色，CD41+巨核细胞计数1391个，其中正常巨核细胞计数1238个，中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）和糖原高碘酸-雪夫（PAS）染色阴性，铁粒幼细胞阳性率为2%（27%-94%）。临床考虑EB病毒感染，遂予以抗感染、保护肝脏和静脉注射免疫球蛋白（具体方案不详）治疗，2个月后发热症状逐渐缓解。此后定期复查血常规显示全血细胞计数减少；腹部超声显示，肝脾大，门静脉系统持续扩张。患者20余天前无明显诱因出现双下肢无力，行走时双下肢沉重、僵硬，症状进行性加重；14d前需搀扶行走，不能自行蹲起，偶有跌倒；7d前症状略减轻，病程中无头晕、头痛，无恶心、呕吐，无视物模糊、视物成双，无言语不清、饮水呛咳，无肢体麻木，无大小便障碍。外院胸椎MRI检查（10月19日）显示，胸髓内弥漫性斑片状异常信号影，考虑炎性脱髓鞘病变可能。为求进一步诊断与治疗，至我院就诊，门诊以“脊髓病变”收入院。患者自发病以来，精神、睡眠、饮食尚可，大小便正常，体重无明显减轻，否认眼干、口干、脱发、皮疹、关节肿痛和雷诺现象等免疫色彩。
既往史、个人史及家族史均无特殊。
入院后体格检查 患者体温37.2℃，脉搏80次/min，呼吸23次/min，血压105/64mmHg（1mmHg=0.133kPa）。右侧颌下触及1个小淋巴结，黄豆大小，活动度可，质地坚韧，无压痛。腹部柔软，无压痛，肝脏肋下未触及，脾大，肋下约8cm。神经系统检查：神志清楚，语言流利，视力、视野粗测正常，双侧瞳孔等大、等圆，直径约4mm，对光反射灵敏，余脑神经未见异常；双上肢肌力5级、肌张力正常，双下肢肌力5-级、肌张力增高；针刺觉、音叉震动觉正常；双侧指鼻试验、快复轮替动作和跟⁃膝⁃胫试验稳准；四肢腱反射活跃；右侧Hoffmann征阳性、左侧阴性，双侧Rossolimo征阳性，双侧Babinski征阳性、Chaddock征阳性，双侧踝阵挛阳性，Romberg征阴性；呈痉挛步态；脑膜刺激征阴性。神经心理学测验：简易智能状态检查量表（MMSE）评分24分，蒙特利尔认知评价量表（MoCA）评分23分。
辅助检查 实验室检查：血常规白细胞计数0.80×10^9/L、中性粒细胞计数0.49×10^9/L[（2.00-7.50）×10^9/L]，网织红细胞计数99.70×10^9/L[（24-84）×10^9/L]、网织红细胞比例0.0241，血红蛋白114g/L，血小板计数45×10^9/L，红细胞沉降率（ESR）2mm/h（0-20mm/h）；血涂片：红细胞大小轻度不等，白细胞形态大致正常，血小板少见。血液化学总胆红素26.50μmol/L（5.10-22.20μmol/L），直接胆红素10.40μmol/L（0-6.80μmol/L），丙氨酸转氨酶（ALT）51U/L（7-40U/L），天冬氨酸转氨酶（AST）77U/L（13-35U/L），γ-谷氨酰转移酶（GGT）88U/L（7-45U/L），碱性磷酸酶（ALP）149U/L（35-100U/L），前白蛋白171mg/L（200-400mg/L），超敏C-反应蛋白（hs-CRP）0.64mg/L（0-3mg/L）；外周血EB病毒DNA测定为4600拷贝/ml，EB病毒四项衣壳抗原IgG（VCA-IgG）呈阳性（6.97U/ml），衣壳抗原IgM（VCA-IgM）、衣壳抗原IgA（VCA-IgA）和早期抗原IgA（EA-IgA）阴性；免疫学指标水通道蛋白4（AQP4）及其特异性抗体NMO-IgG阴性，抗可溶性核抗原（ENA）抗体（4+7项）阴性；淋巴细胞亚群11项：（1）B淋巴细胞、自然杀伤T细胞（NKT）、CD4+T细胞和CD8+T细胞计数均显着减少，CD4+T细胞/CD8+T细胞比值增加。（2）纯真CD4+T细胞计数和比例显着减少。（3）CD4+T细胞第二信号受体（CD28）比例正常，CD8+T细胞第二信号受体（CD28）比例增加。（4）CD8+T细胞CD38比例增加。腹部超声检查显示，肝脏剑突下1.90cm、肋下未见，右肝斜径13.50cm，肝实质回声尚均匀，门静脉内径1.80cm；脾厚7.50cm、长径25.80cm、肋下8cm，脾门处脾静脉内径1.90cm，肠系膜上静脉内径1.80cm，提示脾大，门静脉系统扩张。甲状腺和颈部淋巴结超声未见明显肿大淋巴结，甲状腺左叶实性结节。胸部CT显示，双肺多发性结节影，双肺多发性淡片索条影，考虑感染性病变可能。骨髓细胞学检查（10月28日），三系增生活跃，粒系比例55.5%，红系比例29.5%，粒红比例1.88∶1（1.00-5.20∶1），粒系各阶段细胞比例和形态大致正常，红系早幼红细胞和中幼红细胞比例增加、形态正常，红细胞形态正常，淋巴细胞与单核细胞比例和形态正常，骨髓涂片巨核细胞计数15个，均为颗粒巨核细胞，血小板计数减少。骨髓活检显示髂后少许骨和骨髓组织，骨髓组织中造血组织略减少，脂肪组织略增多，造血组织中粒红比例大致正常，巨核细胞可见。免疫组织化学染色，CD138、CD20、CD3和CD38呈散在阳性，CD15和髓过氧化物酶（MPO）呈阳性。腰椎穿刺脑脊液检查（10月31日），外观清亮、透明，压力110mmH2O（1mmH2O=9.81×10^-3kPa，80-180mmH2O），细胞数为零，蛋白定量790mg/L（150-450mg/L），葡萄糖2.20mmol/L（2.50-4.50mmol/L），氯化物123mmol/L（120-132mmol/L），乳酸水平为1.75mmol/L；细胞学白细胞计数200个/0.50ml，激活淋巴细胞阳性，淋巴细胞比例0.90，提示轻度淋巴细胞反应；脑脊液EB病毒DNA测定1700拷贝/ml（500拷贝/ml），EB病毒四项VCA-IgG阳性（3.83U/ml），VCA-IgM、VCA-IgA、EA-IgA呈阴性；寡克隆区带（OB）阴性。影像学检查：头部MRI显示，脑桥、双侧脑桥臂、双侧小脑半球、双侧额叶和右侧顶叶皮质下、双侧侧脑室旁、双侧侧脑室后角旁枕叶多发性斑点样和结节状异常信号影，考虑炎症性病变、脱髓鞘病变可能（图1）。颈胸椎MRI显示，C2-3、C5-7和T1-12水平髓内多发性异常信号影，增强扫描病变呈强化征象，考虑脱髓鞘病变可能（图2，3）；颈椎生理曲度稍直。神经电生理学检查：肌电图（11月4日）显示，体感诱发电位（VEP）正常，左侧脑干听觉诱发电位（BAEP）正常、右侧大致正常。
诊断与治疗经过 临床诊断为慢性活动性EB病毒感染，脑脊髓炎。遂予以静脉注射免疫球蛋白20g/d（×5d），更昔洛韦250mg（2次/d×10d）静脉滴注抗病毒，重组人粒细胞刺激因子（吉赛欣）150U/d皮下注射改善粒细胞缺乏，静脉输注血小板，葡醛内酯100mg（3次/d）口服保护肝脏，甲钴胺（弥可保）0.50mg（3次/d）、维生素B110mg（3次/d）口服营养神经，以及巴氯芬5mg（2次/d）口服降低肌张力治疗。患者共住院16d，出院时双下肢肌张力较前降低，行走困难较前改善。
临
床
讨
论
神经科主治医师 定位诊断：双下肢肌力下降、肌张力增高、腱反射活跃、病理征阳性，定位于双侧锥体束；影像学显示脑和脊髓多部位受累，提示广泛中枢神经系统病变。定性诊断：青年女性，慢性病程，1年前出现持续发热、肝脾大等传染性单核细胞增多样症状，EB病毒DNA拷贝数显着升高，支持EB病毒感染，此后全血细胞计数减少、肝功能异常，肝脾大持续存在，符合慢性活动性EB病毒感染。患者20余天前出现双下肢无力，无感觉异常和大小便障碍；外周血和脑脊液EB病毒DNA拷贝数显着升高，EB病毒VCA-IgG阳性；MRI显示颅内多发性斑片状异常信号影，伴斑点样和结节状异常强化征象，颈髓和胸髓多发性异常信号影伴强化征象，受累范围广泛，考虑广泛中枢神经系统病变与慢性活动性EB病毒感染，定性诊断首先考虑EB病毒直接感染中枢神经系统或继发性炎性脱髓鞘可能。鉴别诊断：（1）中枢神经系统脱髓鞘疾病。急性播散性脑脊髓炎（ADEM）可以继发于EB病毒感染，常于感染后1-2周急性起病，病情危重，神经系统多部位受累，但不同于EB病毒感染后病程迁延并逐渐出现神经系统受累的慢性病程。多发性硬化（MS）多为复发-缓解病程，EB病毒感染可以增加多发性硬化风险，但多发性硬化的脊髓病灶一般3个节段，还应注意与视神经脊髓炎（NMO）/视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）相鉴别，但该例患者NMO-IgG阴性，亦无视神经受累证据和其他视神经脊髓炎典型影像学表现，故不支持NMO-IgG阴性视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系疾病的诊断。（2）结缔组织病累及中枢神经系统。患者为青年女性，为结缔组织病如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）、强直性脊柱炎（AS）和类风湿性关节炎（RA）等的好发人群，应注意鉴别，但该例患者否认皮疹、眼干、口干和关节肿痛等症状，自身免疫性相关抗体阴性，故不支持结缔组织病累及中枢神经系统的诊断。（3）中枢神经系统肿瘤。EB病毒感染与淋巴瘤发病相关，通常呈慢性病程，症状进行性加重。患者入院前症状趋于平稳并略有减轻，不符合肿瘤的病程特点，而且神经影像学表现较重，而临床症状相对较轻，血液系统相关检查无淋巴瘤等肿瘤学证据，故中枢神经系统肿瘤证据不足。
感染科医师 患者既往发热、淋巴结肿大、肝脾大伴肝功能异常、全血细胞计数减少，持续时间>6个月，外周血EB病毒拷贝数显着升高，可以诊断慢性活动性EB病毒感染，该病活跃期可出现多系统受累表现，故可以诊断为慢性活动性EB病毒感染相关脑脊髓炎，肺部感染也与EB病毒感染有关。予更昔洛韦抗病毒治疗2-3周，部分患者可有短期疗效。目前认为，慢性活动性EB病毒感染尚无确切有效的治疗方法，总体远期预后欠佳，除异基因造血干细胞骨髓移植术外，其他治疗方法均无效，建议血液科进一步诊断与治疗。
血液科医师 患者慢性活动性EB病毒感染诊断明确，考虑为自身免疫调节功能下降，无法有效清除EB病毒。患者反复发热、肝脾大、中枢神经系统广泛受累，生存期短，预后差。目前尚无高热等感染征象，无进行性肝脾大，药物治疗后血小板计数、粒细胞计数可维持于一定水平，病情尚平稳，噬血细胞综合征（HLH）不支持，但外周血和脑脊液EB病毒DNA拷贝数明显升高，提示EB病毒复制活跃。存在病情进展并向淋巴瘤转变的风险，异基因造血干细胞骨髓移植术是目前唯一可能的根治方法，可尝试，但风险较高，患者无兄弟姊妹，单倍体移植成功率低、病死率高，且存在排异反应风险，术前需预处理清除病毒，因存在血-脑屏障，中枢神经系统清除病毒困难，异基因造血干细胞骨髓移植术效果较差。
外科医师 考虑白细胞和血小板计数减少系脾功能亢进所致，目前脾较前有所减小，脾切除术需考虑手术时机并评估手术风险，手术风险包括脾切除术后可能出现的暴发性感染、胰液外溢、深静脉血栓（DVT）等，故暂予内科保守治疗，如果促进白细胞增生药治疗无效可行脾切除术，并可为诊断提供组织病理学依据。
神经科教授 患者临床疾病分为两部分，一部分为1年余前反复发热，EB病毒感染诊断明确，合并全血细胞计数减少、肝脾大、肝功能异常、门静脉系统扩张，1年来间断随诊复查，病情尚稳定；另一部分为此次发病，表现为行走困难、痉挛性截瘫，纯运动系统受累，影像学提示颈髓和胸髓长T1、长T2信号，伴强化征象，脊髓水肿。定位诊断：双侧锥体束，但患者临床表现与影像学表现不平行，临床表现为非全横贯性脊髓损害，双下肢肌力5-级，但行走困难症状较重，可进一步定位脊髓后索等其他传导束损害。定性诊断：（1）炎症性病变。患者青年女性，急性起病，3周后自行缓解，有自限性，符合病毒感染病程，但EB病毒直接感染导致的脊髓病变多累及灰质和脊髓前角，且脑脊液细胞学白细胞计数未增加，不符合急性炎症性病变。（2）免疫介导。EB病毒感染后免疫介导可以导致脊髓脱髓鞘病变，但该例患者NMO-IgG阴性不支持视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系疾病。（3）中枢神经系统肿瘤。长节段脊髓病变不能排除脊髓肿瘤，且EB病毒感染可合并淋巴瘤，但该例患者起病迅速且有自发缓解倾向，疾病演变过程与中枢神经系统肿瘤不符。（4）血管病。患者存在门静脉系统高压，还应考虑门静脉高压引起脊髓静脉回流受阻导致的脊髓病变，目前影像学表现无特异性，也不能解释颅内病灶。治疗方面，患者慢性活动性EB病毒感染诊断明确，在长期病毒感染情况下，应用激素可能引起免疫抑制导致病情加重，不建议应用激素；可尝试静脉注射免疫球蛋白；长期EB病毒感染，可予抗病毒治疗，患者肝功能异常，应注意加重肝功能损害的药物不良反应。
讨论
慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）为无明确免疫缺陷的个体感染EB病毒后出现的慢性或复发性传染性单核细胞增多样症状，伴抗EB病毒抗体异常和EB病毒DNA拷贝数明显升高。日本、韩国等亚洲国家的报道较多，西方国家相对少见。可发生于任何年龄阶段，多见于儿童和青少年。
EB病毒是双链DNA病毒，属疱疹病毒科。人体感染EB病毒后可建立终身潜伏感染，人群感染率超过90%，大多数发生于儿童期，且通常无症状，青少年期常导致传染性单核细胞增多症，表现为发热、淋巴结肿大、脾大等。EB病毒原发感染后潜伏于B淋巴细胞，建立以自然杀伤T细胞为主的免疫监视系统，当EB病毒再次激活、过度复制时，可以杀伤EB病毒和感染的细胞。然而在极少数情况下，EB病毒感染T淋巴细胞和自然杀伤T细胞，进展为危及生命的慢性活动性EB病毒感染，外周血EB病毒VCA-IgG和EA-IgG水平升高，EB病毒DNA和RNA拷贝数明显升高，提示EB病毒再次活跃复制。慢性活动性EB病毒感染的发生与宿主免疫功能下降相关，EB病毒特异性细胞毒性T细胞活性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性功能缺陷、干扰素-γ（IFN-γ）合成减少、自然杀伤T细胞活性降低均可能参与发病。
慢性活动性EB病毒感染是临床少见的发生于无明确免疫缺陷个体的综合征，主要表现为发热、肝脾大、肝功能异常、血小板计数减少、贫血和淋巴结肿大等。约42％患者发病时表现为传染性单核细胞增多样症状。该病累及多器官，最常受累器官依次为淋巴结（63%）、骨髓（37%）、肝脏（26%）、脾（21%）、肺（21%）和皮肤（16%）。慢性活动性EB病毒感染累及中枢神经系统极为少见。，Kobayashi等报道1例27岁男性复发性呼吸道和中枢神经系统症状及噬血细胞综合征，MRI显示脑和脊髓多发病变伴强化征象，尸体解剖显示脑实质多发性炎性细胞浸润和坏死，以胸髓后索和侧索脱髓鞘改变为主，中间外侧核不受累，脑组织CD3+T细胞EB病毒编码RNA1（EBER1）阳性，证实为慢性活动性EB病毒感染累及中枢神经系统。
目前主要采用Okano等于提出的慢性活动性EB病毒感染建议诊断指南：（1）持续性或间断性传染性单核细胞增多样症状。（2）抗EB病毒抗体（VCA-IgG和EA-IgG）水平升高和（或）受累组织和外周血EB病毒拷贝数升高。（3）慢性疾病无法用其他疾病解释。
慢性活动性EB病毒感染是较严重的EB病毒感染相关疾病，病程中可出现严重或致死性并发症，预后不良，目前尚无有效治疗方法。抗病毒治疗和免疫调节治疗可于短期内缓解症状，但不能提供持续疗效，患者多因机会性感染或并发淋巴增殖性疾病而致死。鲜见药物化疗成功的病例报告。造血干细胞骨髓移植术是在某些病例中证实有效的治疗方法，但是由于慢性活动性EB病毒感染患者常有多器官损害和严重并发症，移植术后并发症的风险较高。
中国现代神经疾病杂志 10月第17卷第10期
作者：丁玲玲 王琳 刘明生 彭斌 崔丽英（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经科）
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