【文献快递】肢端肥大症的泌乳素生长激素细胞腺瘤和混合性生长激素细胞泌乳素细胞腺瘤

《Endocrine》杂志 7月31日在线发表中国四川大学华西医院的Lv L, Jiang Y, Yin S等撰写的《肢端肥大症伴泌乳素生长激素细胞腺瘤和混合性生长激素细胞泌乳素细胞腺瘤：长期随访的回顾性研究。Mammosomatotroph and mixed somatotroph-lactotroph adenoma in acromegaly: a retrospective study with long-term follow-up.》(doi: 10.1007/s1-019-02029-1.)。

肢端肥大症伴泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)和混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)的临床特点和预后虽然在病理方面有较好的文献记载，但鲜有报道。因此，在本研究中，我们对泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)和混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)的临床资料进行分析和报道。

肢端肥大症是主要由分泌生长激素的垂体腺瘤(GHPA)造成的，通过生长激素(GH)和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)超量引起的，一种罕见但严重的系统性疾病。肢端肥大症的患者患有肢端过度生长，软组织肿胀以及高死亡率，主要是由发生的心血管和呼吸系统疾病、关节病和糖尿病引起的。手术、药物和放射治疗是目前可用的治疗方案。特别是对于微腺瘤和非侵袭性大腺瘤患者，经蝶腺瘤切除术(TSA)是一线治疗选项。手术后生物缓解率范围在35%到75%，但在大腺瘤则下降到40% - 60%，而侵袭性大腺瘤则只有10-20%。药物治疗常被认为是手术后患者未能得到生物缓解的辅助性治疗。生长抑素类似物(SSA)通常是首选。持续使用生长抑素类似物(SSA)治疗是一种有效的控制疾病的方法，但生长抑素类似物(SSA)停药后复发是可能的后果。也有推荐其他药物，如生长激素拮抗剂和多巴胺激动剂。放射治疗,尤其是立体定向放射外科治疗，针对处理残留肿瘤。然而,在缓解率方面，最近研究的对部分选定的患者首选(primary)进行立体定向放射外科治疗和目前的术后立体定向放射外科有类似的疗效。

从病理角度看，生长激素腺瘤（GHPA）涉及的病理亚型谱范围较广。嗜酸细胞干细胞腺瘤（Acidophil stem celladenoma）和多激素腺瘤（plurihormonal adenomas）可能导致肢端肥大症。然而，生长激素细胞腺瘤是最常见的生长激素细胞腺瘤（GHPA）的类型，可以分类为稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤(sparsely granulated somatotroph，SGSA)，致密颗粒性生长激素细胞腺瘤(denselygranulated somatotroph，DGSA)，泌乳素细胞生长激素细胞腺瘤(mammosomatotroph，MSA)和混合性生长激素细胞-泌乳素细胞腺瘤（mixed somatotroph-lactotroph adenoma，MSLA)。稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤(sparsely granulated somatotroph，SGSA)，和致密颗粒性生长激素细胞腺瘤(denselygranulated somatotroph，DGSA)，是纯生长激素细胞肿瘤（PSA），生长激素(GH)染色阳性。有报道称，稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤（SGSA）更具侵袭性，因此比致密颗粒性生长激素细胞腺瘤（DGSA）预后差。泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)和混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)的生长激素（GH）和泌乳素(PRL)均为染色阳性，可与纯生长激素细胞腺瘤(PSA)相鉴别。最近的研究表明泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)和混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)约占体生长激素细胞腺瘤的25%。泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)起源于一个共同的产生GH和PRL的祖细胞（progenitor）。但是混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)是一个同质异形的肿瘤(dimorphous)由促生长的（somatotrophic）和促泌乳的（mammotrophic）两部分组成。这些独特的生长激素细胞腺瘤在病理方面有详细的文献记载。然而，混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)临床特点没有得到很好的说明。

我们对我院-肢端肥大症患者的病历进行回顾性分析。生长激素(GH)分泌腺瘤根据纳入和排除标准分为纯生长激素细胞腺瘤(PSA)、泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)和混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)，采用单变量和多变量方法分析随访期间的临床资料和治疗结果。

本组94例患者中，纯生长激素细胞腺瘤(PSA)、泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)和混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)分别占53例、28例、13例。泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)通常体积较小，侵袭海绵状窦的发生率较低，大体全切除（GTR）率较高。混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)具有肿瘤体积大、术前高泌乳素血症发生率高大体全切除（GTR）率较低的特点。因此，相比纯生长激素细胞腺瘤(PSA)（50.0%）和泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)（26.4% ，混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)的长期生物缓解率（long-term biological remission rate）较差(15.4% ，p = 0.0371)。性别(男性，OR = 0.784, p = 0.011)和肿瘤体积(OR = 0.784, p = 0.020)是二元logistic回归中长期生物缓解的独立预测因子。亚组分析显示，术后GH谷值(nadir)(GH-7, HR = 1.242, p = 0.001)是接受大体全切除（GTR）患者肿瘤复发的唯一危险因素。

研究结果为肢端肥大症的临床病理特征提供了有价值的见解。相对较小的病变，预后较好。。混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)具有较强的进袭性（aggressive）伴巨大的体积(massive size)、侵袭性和术前高泌乳素血症。肿瘤大小和GH-7分别与大体全切除（GTR）后的生物学缓解和肿瘤复发显著相关。

生长激素垂体腺瘤（GHPA）是由几个独特的病理亚型组成的异质性实体。更重要的是,不同的亚型具有不同的临床特征。与致密颗粒型生长激素细胞腺瘤（DGSA）相比,稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤(SGSA)对生长抑素类似物(SSA)的耐药性更强，在影像表现上更具侵袭性和体积较大。嗜酸细胞干细胞腺瘤（Acidophilstem cell adenomas）的特征是除高泌乳素血症伴有更具进袭性的预后外，有轻度升高的GH水平。因此，在本研究中，我们分析了泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)和混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)的临床病理特点，并确定了在纯生长激素细胞腺瘤(PSA)、泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)和混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)间的若干显著差异。据报道，泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)在年轻的巨人症（gigantism）患者中更为常见。然而，因为目前的研究只纳入了肢端肥大症，在肢端肥大症患者生长激素细胞腺瘤的性别和年龄上没有差异。泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)较小，肿瘤侵袭海绵窦的发生率较低。混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)相对较大，属于侵袭性肿瘤，术前PRL水平较高。肿瘤体积大小和侵袭性明显影响术后的生物学缓解。因此，混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)大体全切除率（GTR）较低，术后生长激素水平较高且后续随访期间生物学缓解率较低。Wang等报道相比不伴有高泌乳素血症的生孩子能够激素腺瘤，伴有高泌乳素血症的生长激素腺瘤（GHPAs）通常是较大的病变，术前生长激素（GH）水平相对较低。然而,轻微的高泌乳素血症通常是继发于垂体柄效应。包括肿瘤大小在内的放射影像学的特点垂体柄效应的相关因素。因此，在生长激素腺瘤（GHPAs）中观察到的伴高泌乳素血症的肿瘤体积较大可能是高泌乳素血症的原因，而不是效果。在本研究中，40.4%的患者术前出现高泌乳素血症。但仅在混合性生长激素细胞泌乳素细胞腺瘤（MSLAs）患者中(n = 4)，检测到有明显的高泌乳素血症(>200 ng/ml)。所以，似乎混合性生长激素细胞泌乳素细胞腺瘤（MSLAs）可以产生和分泌PRL进入循环。但考虑到由于混合性生长激素细胞泌乳素细胞腺瘤（MSLAs）患者的样本量小，应进行进一步的研究调查。除了生长激素腺瘤(GHPAs)中的血清PRL水平的研究，Rick等研究肢端肥大症患者的肿瘤GH和PRL染色。他们发现尽管肿瘤大小与单染色腺瘤相似，(GH和PRL阳性)双染色（dualstaining）腺瘤伴有血清PRL和IGF-1水平显著升高，对药物治疗反应较差，复发风险较高。在本研究中，作者也使用了病理学方法对生长激素细胞腺瘤进行分类，但双染色腺瘤进一步细分为泌乳素生长激素细胞腺瘤(MSA)和混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)，则更符合世界卫生组织（WHO）发布的垂体腺瘤分类。实际上，我们确定混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)具有由Rick等提出的双染色腺瘤的进袭性（aggressive）临床过程。泌乳素生长激素细胞腺瘤（MSAs）由于是通常是小的病变，且有较好的生物缓解率，所以是无辜的（innocent）。

我们还打算为长期缓解确定独立的预测因子。短期和长期的生物学缓解率分别为16.0%及31.9%。性别、肿瘤大小和侵袭性，术前和术后GH水平，病理亚型及肿瘤残留都在单变量分析中与长期生物学缓解显著性相关。二元逻辑回归（Binary logistic regression）表明，性别和肿瘤体积是生物学缓解的独立预测因子。文献中已报道肿瘤大小与生物学缓解之间的关系。肿瘤大小也与功能性和无功能性垂体腺瘤(PAs)的侵袭性和大体全切除（GTR）有显著关系。此外，我们还发现肿瘤大小与术前生长激素水平之间在数量上的相关性。所以,上述绝大多数临床病理因素与肿瘤大小有关，强调肿瘤体积作为长期生物学缓解的独立预测因子。此外，我们还认为混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)肿瘤体积较大小使其成为一种具有进袭性的生长激素细胞腺瘤类型。但是在亚型中间Ki67指数并没有差异。因此，天生的差异（instinct difference）,也许是分子学的改变，可能是混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤(MSLA)肿瘤体积较大，且预后越差的原因。

无论肿瘤大小，对肢端肥大症的手术干预的基本目标尽可能减少肿瘤（tumour ）。然而，只有51.7%的患者在大体全切除术（GTR）后会有长期的缓解。据报道，手术后生长激素（GH）水平会迅速下降，术后的GH水平与切除程度和长期结果显著相关]。这就是为什么OGTT下的GH谷值水平是生物学缓解的标准之一。缓解标准中GH谷值的截值为1 ng/ml，但经修改为更严格的截值为0.4 ng/ml，并在本研究中得到应用。除了应用超灵敏的生长激素测定方法外，在该修订中考虑到肢端肥大症患者的长期死亡率。虽然肿瘤复发率的重要性低于死亡率，但肿瘤复发是治疗失败的主要原因之一。因此，在本研究中，我们分析临床病理因素的关系，以及接受大体全切除术（GTR）患者的肿瘤复发。我们的结论是,术后GH水平(GH-7)在单因素和多因素分析中是肿瘤复发的唯一危险因素。GH-7预测复发的截止值为1.945 ng / ml。目前，垂体腺瘤（PA）的大体全切除术（GTR）是通过术中检查及术后放射影像学检查确认的。从功能性和无功能性垂体腺瘤的生物学方面来看大体全切除术是不真实的。这也是患者放射影像学上大体肿瘤全切除（GTR）后肿瘤复发的原因。OGTT评估的持续生长激素超量是生长激素腺瘤（GHPA）有不可见残留的一个线索。因此,术后GH水平对于在早期发现高水平复发的风险的病例是很重要的。也许在OGTT下GH谷值的截值为1.945 ng/ml是有用的。

总之，泌乳素生长激素细胞腺瘤（MSA）是相对较小的病变，有较高的生物缓解率。混合性生长激素泌乳素细胞腺瘤（MSLAs）是进袭性(aggressive)的肿瘤，以肿瘤体积大、海绵窦侵袭发生率高，和术前高泌乳素血症为特征。肿瘤大小是生物缓解的预测因子，而术后生长激素（GH）水平与大体全切除术（GTR）后肿瘤复发有显著相关。这些数据可能会进一步推动对生长激素细胞腺瘤的异质性的认识，为进一步的生长激素垂体腺瘤（GHPA）的生物行为研究奠定基础。

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