非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂（NOACs），又称为直接口服抗凝药（DOAC）或者新型口服抗凝药。这一类药物的出现，使抗凝治疗得到了极大进步。如果说之前是华法林的时代，那么，从开始，抗凝进入了后华法林时代。目前，已经有4种NOACs在我国获批上市。关于这类药物，你了解多少呢？下面我们通过6个问题，来学习一下NOACs的使用。
1．目前临床可用的NOACs有哪些？可用于哪些疾病？
目前，全球范围内获批上市的NOACs有直接凝血酶抑制剂达比加群，以及Xa因子抑制剂阿哌沙班、艾多沙班和利伐沙班。这四种药物均已在我国获批上市。
NOACs可用于：
（1）非瓣膜性房颤（或房扑）患者的卒中预防：阿哌沙班，达比加群，艾多沙班，利伐沙班；
（2）静脉血栓栓塞（VTE）的治疗及预防复发：阿哌沙班，达比加群，艾多沙班，利伐沙班；
（3）髋关节或膝关节置换术后静脉血栓栓塞的预防：阿哌沙班，达比加群，利伐沙班，艾多沙班（仅限于日本）；
（4）降低慢性冠状动脉疾病（CAD）或外周动脉疾病（PAD）成人的主要心血管事件风险，包括卒中、心血管死亡和心肌梗死：利伐沙班（与阿司匹林合用）。
2．目前，NOACs在中国获批的适应证有哪些？
达比加群：（1）预防存在一个或多个危险因素的成人非瓣性房颤患者的卒中和全身性栓塞；（2）治疗急性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞以及预防相关死亡；（3）预防复发性深静脉血栓形成和/或肺栓塞以及相关死亡。
利伐沙班：（1）用于具有一种或多种危险因素的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险；（2）用于治疗成人DVT，降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞的风险；（3）用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成。
阿哌沙班：用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，以预防静脉血栓栓塞事件。
艾多沙班：（1）用于伴有一个或多个危险因素的非瓣膜性房颤成人患者，以预防卒中和体循环栓塞；（2）用于治疗成人DVT和肺栓塞，以及预防成人深静脉血栓和肺栓塞复发。
3．与华法林相比，NOACs的优点有哪些？
（1）疗效和安全性：NOACs在预防房颤患者卒中和全身性栓塞或治疗静脉血栓栓塞方面的疗效优于或不劣于华法林，而颅内出血风险较低，大出血发生率与华法林相似或者更低，非颅内大出血的风险与华法林相似或者更低；
（2）可使用固定剂量，无需常规凝血检测；
（3）起效快，作用短：华法林在体内往往需要36-72h才能起效，半衰期与起效时间相似，因此在外科手术等需要停止抗凝治疗的情况下，需要提前数日停用，并在术前监测凝血功能，以决定是否补充维生素K。而NOACs起效时间普遍在数小时内，如肾功能正常则可以在停药后较快清除。
（4）与药物、食物相互作用小。
4．NOACs的药理学特性是什么？
（1）NOACs起效迅速，在服用后1-3h可达到峰值抗凝血作用；
（2）NOACs的半衰期比华法林短（10-14h vs 36-42h）；
（3）肾脏能够在一定程度上清除NOACs。
表1 NOACs的作用靶点、药理学特性
5．华法林和NOAC之间如何转换？
根据去年发布的《 EHRA非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOACs）用于房颤患者的实用指南》，从华法林转换为NOACs时，应在INR＜2.5时启动NOACs；当从NOACs转换为华法林时，启动华法林的同时需要继续使用NOACs直到INR＞2.0，停用NOACs后继续监测INR水平1～3天以确保INR在治疗范围内。
图1 NOACs和维生素K拮抗剂之间的转换
6．NOACs的逆转剂有哪些？
对于危及生命的出血和需要紧急手术的患者，需要快速逆转NOACs的抗凝作用。目前三种逆转剂正处于不同的研发阶段：（1）Idarucizumab是达比加群的特异性逆转剂，已经在多个国家获批；（2）Andexanet alfa，可逆转Xa因子抑制剂和肝素，监管机构正在审查；（3）Ciraparantag，可逆转所有NOACs和肝素的抗凝作用，正在进行III期研究。
表2 口服抗凝药物的逆转剂
，达比加群酯的特异性逆转剂——依达赛珠单抗（Idarucizumab）已经在我国获批上市。依达赛珠单抗获批用于接受达比加群治疗的患者，在急诊外科手术/紧急操作或者出现危及生命/无法控制的出血，需要迅速逆转抗凝效应时使用。依达赛珠单抗在2次注射的间期（不超过15分钟）就可以使凝血指标（dTT）恢复正常，并且在绝大多数患者中可以持续逆转24h以上。
此外，在缺乏特异性逆转剂的情况下，可使用凝血酶原复合物浓缩物（PCC）。
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参考文献：
[1] Jerrold H. Levy, James Douketis , Jeffrey I. Weitz. Reversal agents for non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Nature Reviews Cardiology. ; 15: 273–281.
[2] Jan Steffel, Peter Verhamme, Tatjana S. Potpara, et al. The European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal, .
[3] 许俊堂. 抗凝大升级：新型口服抗凝药物. 医脉通. -11-09.
[4] 新型口服抗凝药物Xa因子抑制剂艾多沙班中国获批. 第一三共（中国）. -01-31.
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