导读
关于脑出血的内科治疗，现已得到证实的药物治疗方法很有限。众所周知，脑出血急性期会出现血压的急剧升高，而这又是再出血及血肿扩大的危险因素，从而增加了脑出血死亡及不良预后的风险。庆幸的是，血肿扩大是在脑出血后一定时间内发生的，给我们治疗干预提供了时机。因此，降压治疗是急性期药物干预的重要措施之一。那么急性期快速降压这一做法是否安全，王拥军教授做出了详细阐述。
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长久以来，降压可能会引起脑灌注压下降从而导致血肿周围组织缺血一直是人们降压的桎梏。INTERACT（the intensive blood pressure reduction in acutecerebral hemorrhage trial）研究指出，急性期降压可降低血肿扩大的风险，但并没有增加不良事件的发生。为了验证急性期降压的安全性及有效性，INTERACT Ⅱ临床研究应运而生。该研究入组发病6 小时以内的脑出血患者给予他们降压治疗，强化降压组目标值是在1 小时内收缩压降至140mmHg 以下，另一组是降至180mmHg 以下。结果显示强化降压并没有导致90 天死亡及严重致残率的增加，而且血肿扩大速度随着降压强度的加大而缩小。
年AHA/ASA 指南随之做了更改，指出脑出血患者收缩压在150～220mmHg 且没有急性降压禁忌证的情况下，将血压降至140mmHg 以下是安全的（Ⅰ级推荐，A 级证据），并且可以有效改善功能预后（Ⅱ a 级推荐，B 级证据）。但该项研究2/3 以上人群来自中国，结果可能会存在种族偏倚，且该研究并没有限定降压药物种类，而亚洲人更常用α- 肾上腺素能受体拮抗剂及乌拉地尔，但这些药在美国是没有的。其次，该研究中患者仅有72%既往存在高血压病史，84% 出血位于脑深部，且出血量较小（中位数11ml），这些都限制了结果的进一步推广。
在INTERACTⅡ研究的基础上，Adnan I. Qureshi 做了精准比较分析（表72），并设计了ATACHⅡ研究，以继续探讨降压的幅度及安全性问题。研究结果于 年9 月发表在NEJM 杂志上。试验拟入组1280 例患者，所入组患者脑出血量在60cm3 以下，GCS 评分（glasgow coma scale score）在5 分以上，随机分为两组，一组是强化降压组（收缩压控制在110～139mmHg），另一组是标准治疗组（收缩压控制在140～179mmHg），在发病4.5 小时内给予静脉用尼卡地平降压，2 小时内降至目标水平。初级终点事件是随机3 个月后的死亡率及致残率（mRS 4-6）。但结果并不像预期那样，中期分析发现两组结果无差异，入组1000 例后试验提前终止。这1000 例患者500 例入组强化降压组，余500 例入组标准降压组，其中亚裔人群占56.2%。初级终点事件发生率在强化降压组占38.7%，在标准降压组占37.7%（两组相对风险比1.04，95%CI 0.8～1.27），强化降压组较标准降压组并没有降低致残率和死亡率。而且应用静脉用尼卡地平急速降压，随机7 天内肾功能不良事件发生率强化降压组明显高于标准降压组（9.0% vs. 4.0%，P=0.002）。随机72 小时内严重不良事件发生率强化降压组为1.6%，标准降压组为1.2%（两组相对风险比1.37，95%CI 0.47～3.95）。
表72INTERACT Ⅱ与 ATACH Ⅱ在入组脑出血患者解决临床问题方面的比较
注：IOC：independent oversight committee，检查委员会；SBP：systolic blood pressure，收缩压。
虽然两项大型研究都是观察对脑出血患者急性期降压的获益及安全性问题，但是结局大相径庭。我们对照一下两项研究的主要区别：
①入组时间的选择，ATACHⅡ要求入组发病4.5 小时以内的患者，而INTERACTⅡ入组患者发病在6 小时以内即可，事后分析发现，约有41% 的患者发病时间在4 小时以上；
②随机化时收缩压要求，ATACHⅡ要求随机患者的收缩压≥ 180mmHg，而INTERACTⅡ仅要求收缩压≥ 150mmHg 即可，这些患者中仅有48%的患者收缩压≥ 180mmHg；
③强化降压组降压时间要求，ATACHⅡ要求在随机后2 小时降压达标，仅有12.2% 强化降压组患者未在2 小时内达标，而INTERACTⅡ要求在随机1 小时内达标，事实上只有34% 的患者能够达到此要求；
④降压持续时间，ATACHⅡ似乎没有INTERACTⅡ严格，INTERACTⅡ要求强化降压组维持7 天，而ATACHⅡ仅要求24 小时。但从INTERACTⅡ及ATACHⅡ两项大型研究中，我们也得到了一些启示。INTERACTⅡ是在入组1 小时内将血压降至140mmHg 以下，急性期迅速降压并没有引起神经功能恶化及严重不良事件的发生。在ATACHⅡ中强化降压组随机时收缩压平均182mmHg，降压最初2 小时内收缩压平均值降至129mmHg，迅速降压也并没有较标准降压组引起神经功能恶化（标准降压组随机时收缩压平均185mmHg，降压最初2 小时内收缩压平均值降至141mmHg）（图74）。而且，ICH ADAPT 研究（intracerebral hemorrhage acutely decreasing arterial pressure trial）发现，发病24小时内将收缩压降至150mmHg 以下较降至180mmHg 以下并没有影响血肿周围的平均脑血流量，也没有导致边缘带及血肿周围组织的低灌注（图75）。
图74各治疗组在随机24 小时内平均每小时最小收缩压
图75两降压治疗组间内分水岭、外分水岭及血肿周围区域脑血流量（CBF，cerebralblood flow）＜ 18 ml/（100g·min）或CBF ＜ 12 ml/（100g·min）的脑组织量比较
注：A：内分水岭区域比较；B：外分水岭区域比较；C：血肿周围区域比较。在任何区域两治疗组间在低灌注界值以下的脑组织量均相当。
探讨脑出血后临床疗效与急性收缩压（SBP）水平的关系。包括：90Rankin 量表（mRS）4-6 及其不良事件。在995mRS4-6 的比例分别为37.5%、36.0%、42.8%、38.6%、38.0%。与120～130 组相比，140～150 组（OR=1.62，95% CI 1.02～2.58）。血肿扩张率分别为16.9%、13.7%、21.4%、18.5% 和26.4%。140～150 组（OR=1.80，95% CI 1.05～3.09）和150 组（OR=1.98，95%CI 1.12～3.51）的扩张频率高于120～130 组。心肾事件分别发生在13.6%、16.6%、11.5%、8.1% 和8.2%。140～150 组（OR=0.43，95%CI 0.19～0.88） 和150 组（OR=0.44，95%CI0.18～0.96）的发生率低于120～130 组。解释通过抑制血肿扩张，在24 小时内降低和维持血压在120～130 mmHg 对临床结果的有益影响在一定程度上被心肺并发症所抵消。
Tsivgoulis 等对ICH ADAPT、INTERACTⅠ、INTERACTⅡ及另一项脑出血急性期降压的研究进行Meta 分析显示，在脑出血急性期进行强化降压治疗是安全的，虽然有少数强化降压治疗患者3 个月功能结局不佳，但并没有显著统计学意义。而且，强化降压能够降低患者24 小时血肿扩大风险。因此，急性期快速降压是安全的。当然，这篇Meta 分析纳入的4 项研究以INTERACTⅡ研究人群为主（INTERACTⅡ 2794 例患者，共纳入3315 例患者），随后的ATACHⅡ研究结果是否会影响整体结局呢？正在进行的ICH ADAPTⅡ研究拟探讨在发病6 小时以内将收缩压降至140mmHg 是否会出现缺血及继发损伤，结果很令我们期待。将ATACHⅡ研究结果及ICH ADAPTⅡ研究结果加入到Meta 分析中，是会得到同样的结论，还是会逆转这一趋势，我们拭目以待。
那么，降压的目标值应该是多少呢？ INTERACTⅡ的亚组分析显示，收缩压在130～139mmHg 似乎获益最大（图76），高于或低于这个数值都可能增加脑出血相关死亡率及致残率。ATACHⅡ两组的收缩压几乎神奇地落在距拐点等距的两侧，这样也就不难理解ATACHⅡ为什么两组结局相当了。
图76收缩压水平与90 天mRS 关系
注：A：1～24 小时；B：2～7 天。OR 及95%CI（灰色区域），参考基线是收缩压=130mmHg。
校正因素：性别、年龄、种族、发病至随机时间、NHISS 评分、血肿量及部位、有无脑室出血以及随机分组。
为了进一步探讨脑出血后临床疗效与急性收缩压（SBP）水平的关系，Kazunori Toyoda 等对ATACH-2 进行了亚组分析。将ATACH-2 入组患者依据随机后2～24 小时内每小时平均最低SBP 水平，随机分为5 组（ ＜ 120mmHg、120～130 mmHg、130～140 mmHg、140～150 mmHg 和≥ 150mmHg）。
结局包括：90 天改良Rankin 量表（mRS 4-6）；血肿扩大（定义为24小时复查CT 较基线期血肿量增加6 毫升）以及7 天内发生的心肾不良事件。在ATACH-2 入组的1000 例患者中，有995 例患者纳入该分析。上述各组mRS 4-6 的比例分别为37.5%、36.0%、42.8%、38.6% 和38.0%。与120～130 组相比，140～150 组（OR=1.62，95%CI 1.02～2.58）。血肿扩大率分别为16.9%、13.7%、21.4%、18.5% 和26.4%。140～150 组（OR=1.80,95%CI 1.05～3.09）和≥ 150 组（OR=1.98, 95% CI 1.12～3.51）的血肿扩大率高于120～130 组。心肾事件发生率分别为13.6%、16.6%、11.5%、8.1% 和8.2%。140～150 组（OR=0.43, 95%CI 0.19～0.88） 和≥ 150 组（OR=0.44, 95% CI 0.18～0.96）的心肾事件发生率低于120～130 组。因此，在发病24 小时内降低和维持血压在120～130 mmHg 所带来的临床获益，在一定程度上被心肺并发症所抵消。
ATACH Ⅱ研究还对急性期降压维持治疗进行了疗效及安全性分析。将患者分为在2 小时内降到140mmHg 以下与未降到140mmHg 以下组。又将收缩压控制在＜ 140mmHg 组中患者，分为持续降压组（随机化后21～22 小时血压持续维持在140mmHg 以下）和非持续降压组（在随机后2～24 小时，SBP ≥ 140mmHg 持续至少2 小时）。非持续降压组发病3 个月死亡率及致残率高于血压未达标组（43.6%vs.34.5%，校正RR=1.13），而持续降压组和血压未达标组没有明显差异（35.0%vs. 34.5%，RR=0.98）。血压未达标组、持续降压组和非持续降压组3 组24 小时后血肿扩大没有明显差异。而神经功能恶化在不同分组中对比血压未达标组（5.6%）有明显差别，持续降压组（10.4%，校正RR=1.99），非持续降压组（11.5%，校正RR=2.08），3 个分组中位数EQ-5D 效用指数没有明显差异。发病3 个月内严重不良事件在非持续降压组中明显高于血压未达标组（27.0%vs.17.6%，aRR=1.40）。7 天内心脏相关不良事件的发生率在降压组中没有明显差异（非持续降压组11.2%，持续降压组11.2%）。
ATACH Ⅱ结果显示强化降压并没有明显减少发病3 个月内的死亡及致残率，反而增加神经功能恶化，似乎提示着血压高于140mmHg 可能有更大的获益。INTERACTⅡ强化降压持续7 天，结果存在临床获益，而ATACHⅡ持续24 小时，却没有临床获益。这是否也提示我们，24 小时至发病7 天这段时间也应该严格控制血压在140mmHg 以下呢？这些都是我们今后希望解决的问题（图77，图78）。
图77根据随机分组后24 小时内血压控制情况分组（ATACH Ⅱ）
图78血压达标水平与临床结局（ATACH Ⅱ）
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