作者：北京大学第一医院 董爱梅 袁振芳 张虹，高燕明，郭晓蕙
胰岛细胞增生症(nesidioblastosis)可引起持续性高胰岛素性低血糖，成人罕见，而糖尿病合并胰岛细胞增生症引起低血糖的病例更为罕见，目前全球仅见2例报道。
第一部分 病例资料
病情简介：患者，男，83岁，发现血糖升高6年，间断昏迷10余天入院。患者6年前体检发现血糖升高，行OGTT试验诊为2型糖尿病，开始口服降糖药物治疗，3年前因体重减轻换用皮下胰岛素注射治疗，入院前1年胰岛素用量：预混胰岛素(常规胰岛素/中效胰岛素：30/70)早餐前15U、晚餐前10U，血糖控制满意：空腹血糖<6mmol/L，餐后血糖6～7mmol/L，平素罕见低血糖反应。
入院前10余天清晨5点多钟，患者四肢抽动，呼之不应，查血糖1+mmol/L(具体不详)，予推注高张葡萄糖后神志恢复。当日晚餐前预混胰岛素由10U减量至8U，次日清晨5点患者再次出现昏迷，血糖1.2mmol/L，推注葡萄糖后缓解，遂停用胰岛素，改为格列喹酮(半衰期13～15h)30mg每日三次治疗，监测清晨5点血糖仍在2mmol/L左右，但未再出现昏迷，白日无心慌、手抖、出汗、饥饿等不适，餐后血糖多在8-12mmol/L，为进一步诊治入院。
既往：前因眼底黑色素瘤行右眼球摘除术。有高血压、高血脂病史。吸烟40余年，10支/天，已戒，偶饮酒。
体格检查：BP135/60mmHg，HR75bpm，心肺查体无明显异常，腹软，无压痛，未及包块。双下肢不肿。
常规检查：血、尿、便常规、血沉及肝肾功能正常;肿瘤标记正常;ACTH-皮质醇正常;HbA1c5.6%。
入院诊治经过：入院当日降糖药改为瑞格列奈(半衰期约1h)2mg每日三次，餐后2h血糖9～12mmol/L。夜间每2h测血糖，零点后血糖逐渐下降，多次加餐效果不佳，至清晨5点患者无明显自觉不适，静脉血糖1.6mmol/L，口服50%葡萄糖40mL，血糖升至正常。入院次日停用所有降糖药物，低盐高淀粉高蛋白饮食，第3日晨血糖1.9mmol/L，住院第3日起每晚10点始予食物匀浆持续饲入(经鼻空肠管，食物热量100～150Cal/h)，监测夜间血糖2.5～11.2mmol/L，日间血糖11～13mmol/L。患者低血糖时，多次同时查胰岛素、C肽均明显升高(表1)，胰岛素抗体阴性，腹部增强CT未见胰腺占位病变，生长抑素全身显像及葡萄糖代谢扫描未见异常。考虑胰源性低血糖，行开腹探查术，术中手法探查及术中B超未见占位病变，胰腺头、体、尾引流静脉及门静脉取血测定胰岛素、C肽均明显升高，程度相似(胰岛素：102～107mIU/L，C肽>7μg/L)，行胰体、尾切除术。
术后光镜病理(图1)：切除的胰体尾全段经连续切面取材，均未见肿瘤成分，胰腺呈分叶状，内、外分泌部组织结构未见明显异常，胰腺细胞团状增生，胰岛数目增多、大小不等，间质分隔中见淋巴、浆细胞浸润，胰腺小导管增生，符合胰岛细胞增生症。
图1 手术切除的胰腺组织病理图
A.胰岛数目增多，形态大小不等(HE染色, ×100)
B.胰岛的轮廓和形态不正常(HE染色, ×200)
术后电镜示：胰腺组织见小灶性胰岛细胞变性，纤维母细胞及胶原原纤维轻度增生，未见肿瘤。
预后：术后数日空腹血糖6～8mmol/L，2周后空腹血糖下降至2.6～4.4mmol/L，夜间需加餐1～2次，血糖方可控制于空腹4.4～7.0mmol/L，未再出现低血糖昏迷，血清空腹胰岛素术后随时间进展亦表现出上升趋势(表2)。术后患者餐后2h血糖仍偏高，波动于10.7～19.0mmol/L，三餐前加用门冬胰岛素(诺和锐)3U皮下注射，餐后2小时血糖控制于7～13mmol/L。
第二部分 讨论结果
低血糖的鉴别：
2型糖尿病患者低血糖最常见的原因是医源性低血糖，即由于外源性胰岛素使用过量或口服胰岛素促泌剂过度刺激内源性胰岛素生成所致低血糖。其中因外源性胰岛素所致低血糖可抑制内源性胰岛素的分泌，血糖低于2.5mmol/L时血清C肽应低于0.6μg/L，本例患者低血糖伴高C肽血症，可除外胰岛素治疗过度。患者停用胰岛素促泌剂远超5个半衰期且药物代谢产物无临床活性的情况下，仍频发低血糖，因此胰岛素促泌剂所致低血糖可基本除外。生成胰岛素抗体是使用外源性胰岛素治疗的糖尿病患者高胰岛素血症性低血糖的少见原因，此时可表现出胰岛素和C肽水平一定程度的背离(即：胰岛素升高较C肽更为显着)以及胰岛素抗体阳性，与本患者的情况不符。
除外以上因素，成年人高胰岛素性低血糖应考虑胰源性高胰岛素血症的可能,此时胰岛素呈自主性分泌, 胰岛素释放指数常大于0.4，甚至可达1.0以上。本例患者具有明确的胰岛素不恰当的自主分泌：胰岛素释放指数最高达2.8，促使我们考虑2型糖尿病合并胰源性高胰岛素血症的罕见情况。
胰源性高胰岛素血症的常见病因为胰岛素瘤，但该患者影像学检查及术中手法探查结合术中B超未发现明显的胰腺占位性病变，且胰腺头、体、尾引流静脉取血测定胰岛素水平均有相似的增高，提示胰岛素高分泌来自胰腺的弥漫病变，因此考虑罕见的成人胰岛细胞增生症导致胰源性高胰岛素血症的可能，术后病理证实了此诊断。
胰岛细胞增生症的文献回顾：
胰岛细胞增生症又被称为非胰岛素瘤的胰源性低血糖综合征(noninsulinoma pancreatogenous hypoglycaemia syndrome，NPHS),最早由Laidlaw于1938年描述并诊断，是由于胰腺的胰岛细胞增生而引起的持续性高胰岛素性低血糖，是婴幼儿此类低血糖的常见原因，但在成人十分罕见，至全球有72例成人患者的报道，国内报道2例。而糖尿病合并胰岛细胞增生症引起低血糖的病例更为罕见，目前仅见德国和新加坡各有1例报道(均为2型糖尿病患者)。
文献报道新生儿胰岛细胞增生症与β细胞的磺脲类受体基因或内向整流钾通道基因的变异相关，成人胰岛细胞增生症目前报道70余例患者均未发现与以上基因的变异相关，而糖尿病合并胰岛细胞增生症病例罕见，尚缺乏病因研究。本例患者符合文献报道的胰岛细胞增生症的特征，即表现为高胰岛素性低血糖、影像学检查胰腺无占位病变及病理检查胰岛细胞增生。但国外文献报道的大部分胰岛细胞增生症患者表现为餐后低血糖(从餐后即刻到餐后5小时不等)，而少见空腹低血糖，72小时饥饿试验也仅有少数胰岛细胞增生症患者可诱导出低血糖，这与本例患者典型的空腹低血糖昏迷的表现不同。相反国内报道的两例胰岛细胞增生症均出现空腹低血糖，这是否提示该病具有种族差异并不清楚。此外糖尿病与胰岛细胞增生症合并出现十分罕见，本例患者基础的糖尿病史对临床表现有无影响亦不明确，国外两例2型糖尿病合并胰岛细胞增生症的文献报道中未注明为空腹或餐后低血糖。NPHS需要手术治疗已有共识，但手术切除的范围仍有争议，对高龄患者同样如此。
文献报道70岁以上的高龄胰岛细胞增生症患者8例，其中7例行胰腺部分切除术，手术切除胰腺的范围在60-80%，术后6/7例不需要进一步的治疗，1/7例患者需要二氮嗪治疗控制低血糖。本例患者行70%远端胰腺切除术，术后短期空腹血糖正常、胰岛素水平下降，但随之空腹胰岛素水平再次上升，需要夜间加餐才能维持空腹血糖正常。
此外，本例患者在整个病程中一直表现出餐后高血糖，考虑与患者基础的2型糖尿病有关，2型糖尿病具有一定程度的胰岛素抵抗，且胰岛细胞增生症的长期高胰岛素血症可加重原有的胰岛素抵抗，同时胰岛细胞增生症的胰岛素分泌不受血糖调控，患者餐后的胰岛素水平与空腹相比没有进一步的升高，此胰岛素水平不足以代偿胰岛素抵抗，导致餐后血糖的明显升高。
总之，胰岛细胞增生症合并2型糖尿病极为罕见，可导致器质性低血糖，需与其他原因所致低血糖进行鉴别;此外合并存在的糖尿病也可能使得胰岛细胞增生症的表现不典型。
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