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神经综述：脑淀粉样血管病及其相关认知功能障碍研究进展

时间：2019-03-25 08:54:50

脑淀粉样血管病（CAA）是临床常见的年龄相关性脑小血管病（cSVD），其病理改变表现为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积于软脑膜和皮质小血管壁，是目前公认的引起老年人认知功能障碍的重要原因之一。一项平均死亡年龄为86岁的尸检队列研究显示，约94%的痴呆患者存在脑淀粉样血管病。为了更进一步的了解脑淀粉样血管病及其相关认知功能障碍，笔者拟从发病机制、诊断与治疗策略等近年研究进展进行综述，以为临床预防和治疗提供参考。

一、脑淀粉样血管病发病机制

1. 相关基因（1）载脂蛋白基因：脑组织载脂蛋白主要产生于神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞，可与血浆中多种蛋白质（如Aβ）和脂质结合，经血管周围间隙［PVS，亦称Virchow-Robin间隙（VRS）］和基底膜排出。其中，载脂蛋白E（ApoE）基因包括ε2、ε3、ε4等位基因，为散发性脑淀粉样血管病的危险因素。研究显示，携带ε2和ε4等位基因的患者发生脑淀粉样血管病相关脑出血（CAA-ICH）的风险高于携带ε3等位基因者。载脂蛋白J（ApoJ）亦称Clusterin蛋白，可表达于哺乳动物所有组织，是Aβ的转运蛋白，介导Aβ在脑组织的清除。研究表明，脑淀粉样血管病相关脑出血患者血浆ApoJ/Clusterin蛋白表达水平高于阿尔茨海默病（AD）患者，提示ApoJ/Clusterin蛋白过表达可能是Aβ沉积致炎症反应的生物学标志物，但并不具有特异性，亦可见于系统性淀粉样变性患者。载脂蛋白A1（ApoA1）是高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的主要成分，可将血清游离胆固醇转运至肝脏；ApoA1具有潜在的Aβ诱饵功能，可提高Aβ清除率。（2）补体受体1（CR1）基因：CR1基因rs6656401位点A等位基因与脑淀粉样血管病相关脑出血、复发性脑淀粉样血管病和颅内血管Aβ沉积程度有关。（3）β-淀粉样前体蛋白（APP）基因：APP基因突变可以导致遗传性脑淀粉样血管病，目前已知有3种亚型，即荷兰型、冰岛型和意大利型。荷兰型为常染色体显性遗传性疾病，Aβ第22位氨基酸系由谷氨酸突变为谷氨酰胺，使Aβ40特异性结合至颅内血管平滑肌细胞表面并形成淀粉样纤维，增强抗蛋白水解能力，导致神经细胞死亡和血管壁完整性破坏。冰岛型系定位于第20号染色体的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CysC）基因突变所致，而意大利型系定位于第21号染色体的单点突变所致。北极地区以及美国、意大利等国家也有APP基因突变致阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病混合病理改变的文献报道。

2. β-淀粉样蛋白沉积Aβ系APP经β分泌酶和γ分泌酶分解而成的纤维蛋白。Aβ40沉积在脑淀粉样血管病的发病机制中占主导地位，其表达变化与APP和β分泌酶水平呈正相关，APP与工作记忆、视空间能力和整体认知功能呈负相关，β分泌酶与情景记忆、感知速度呈负相关。Aβ在脑组织的清除途径主要有以下几种：（1）通过血-脑屏障上糖基化终产物受体（RAGE）的内流、ATP结合盒转运子B1（ABCB1）受体和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体的外排等途径介导Aβ的清除，其中ABCB1受体与除工作记忆外的所有认知域相关。（2）通过神经细胞如小胶质细胞、星形胶质细胞和血液巨噬细胞等介导Aβ的清除。（3）通过肽链内切酶如脑啡肽酶（NeP）、早老素-1（PS-1）、胰岛素降解酶（IDE）等降解，其中脑啡肽酶与整体认知功能、语义记忆和知觉速度呈正相关，与Aβ40呈负相关，其表达水平在ApoEε4等位基因携带者中显着降低。（4）通过血管搏动从血管周围间隙排出。（5）通过上调Aβ40/Aβ42比值，促进Aβ自脑实质向血管转移。

3. 炎症反应与氧化应激（1）脑淀粉样血管病相关炎症（CAARI）：临床表现以亚急性认知功能下降、癫发作和局灶性神经功能缺损等为主。影像学则呈现大片融合的、不对称的多发性T2WI高信号，延伸至皮质下白质和灰质，以及血管源性水肿。梯度回波序列（GRE）可见多处皮质或皮质下微出血，以及含铁血黄素沉积，此为诊断脑淀粉样血管病相关炎症的重要标志。ApoEε4/ε4基因型与脑淀粉样血管病相关炎症有关，组织病理学检查可见血管炎或血管周围炎症反应。Auriel和Greenberg曾报告1例脑淀粉样血管病相关炎症病例，其脑脊液中呈高表达的Aβ40和Aβ42经激素治疗后降低，推测脑脊液Aβ抗体滴度可以作为评价脑淀粉样血管病相关炎症治疗效果的生物学标志物。（2）氧化应激：Aβ沉积可以使机体生成活性氧（ROS），导致血-脑屏障破坏、血管内皮细胞损害和渗透性增加。另有文献报道，CD36和尿酸也参与脑淀粉样血管病的氧化应激过程。

二、脑淀粉样血管病诊断标准

1995年，美国哈佛大学医学院Greenberg等提出脑淀粉样血管病波士顿标准（Boston Criteria）；，德国慕尼黑大学医院的Linn等公布波士顿标准修订版（Revised Boston Criteria）。（1）确定的（definite）脑淀粉样血管病：尸检结果显示存在脑叶、皮质或皮质下出血；严重的淀粉样血管病变；无其他诊断病变。（2）病理学支持的很可能的（probable）脑淀粉样血管病：临床和病理（血肿抽吸或皮质活检）显示脑叶、皮质或皮质下出血；一定程度的淀粉样血管病变；无其他诊断病变。（3）很可能的脑淀粉样血管病：临床以及MRI和（或）CT显示局限于脑叶、皮质或皮质下的多发性出血灶（包括小脑出血），或局限于脑叶、皮质或皮质下的单个出血灶伴局限性（≤3个脑沟）或弥漫性（≥4个脑沟）皮质表面含铁血黄素沉积；年龄≥55岁；无其他原因的脑出血。（4）可能的（possible）脑淀粉样血管病：临床以及MRI和（或）CT显示单纯性脑叶、皮质或皮质下出血，或局限性（≤3个脑沟）或弥漫性（≥4个脑沟）皮质表面含铁血黄素沉积；年龄≥55岁；无其他原因的脑出血。

三、脑淀粉样血管病的病理学特点

病理学研究显示，Aβ最初沉积于血管中层基底膜，先替代平滑肌细胞，再替代结缔组织，最终使血管壁完全或局部被Aβ替代，血管结构破坏形成微动脉瘤、纤维素样坏死和透明样变性，亦有血管内容物外渗迹象。Malek-Ahmadi等认为，脑淀粉样血管病和高实质性神经炎性斑［NPs，亦称老年斑（SPs）］与认知功能减退密切相关。

四、脑淀粉样血管病影像学特点

脑淀粉样血管病的特征性神经影像学改变包括脑微出血（CMBs）、脑白质高信号（WMH）、扩大的血管周围间隙［EPVS，亦称扩大的Virchow-Robin间隙（dVRS）］和皮质表面含铁血黄素沉积；此外，全脑皮质萎缩（GCA）和颞叶内侧萎缩亦是脑小血管病和神经变性病的影像学特征。皮质下微梗死（CMIs）是新近发现的脑小血管病特征性影像学改变，并认为可以用于评价脑淀粉样血管病的严重程度。

1. 脑微出血主要是由颅内血管壁损伤，含铁血黄素外渗沉积于血管周围所致，特征性影像学表现为T2*梯度回波序列（T2*GRE）或磁敏感加权成像（SWI）呈圆形或类圆形低信号影，直径2-5mm、有时达10mm。脑微出血最常见于颞顶叶皮质，可导致患者执行功能减退、信息处理速度减慢、简易智能状态检查量表（MMSE）评分减少，对注意力、视空间能力、记忆力、额叶执行功能等认知域的损害有一定预测价值。AGES-Reykjavik研究（Age，Gene/EnvironmentSusceptibility-ReykjavikStudy）显示，脑微出血灶≥3个即可影响患者记忆力和信息处理速度。

2. 脑白质高信号脑白质高信号与Aβ沉积引起的脑组织低灌注、血-脑屏障破坏和皮质下微梗死有关。影像学表现为T1WI等或低信号、T2*GRE或SWI高信号，常见于脑室周围。脑白质高信号体积增加与社会和自我认知、注意力、记忆力下降等认知功能障碍有关，尤其对注意力以及执行功能的影响更为显着。脑白质高信号与多个认知域功能障碍相关，其主要包括智力（Fisher Z=-0.100，95%CI：-0.190--0.040）、记忆力（Fisher Z=-0.080，95%CI：-0.130--0.060）、信息处理速度（Fisher Z=-0.110，95%CI：-0.170--0.070）、注意力以及执行功能（FisherZ=-0.110，95%CI：-0.160--0.070）、感知和（或）构造（FisherZ=-0.150，95%CI：-0.210--0.070），其机制可能是通过影响皮质-皮质下白质纤维环路联系，特别是胆碱能和单胺能系统而引起认知功能障碍。

3. 扩大的血管周围间隙扩大的血管周围间隙的形成与Aβ清除障碍有关，好发于半卵圆中心。11C-匹兹堡复合物B（11C-PIB）PET研究显示，脑淀粉样血管病患者大脑皮质Aβ总负荷较高，且与半卵圆中心扩大的血管周围间隙严重程度相关。影像学表现为T2WI等脑脊液信号的半卵圆中心血管周围间隙，直径≤3mm，呈线形、圆形或卵圆形。血管周围间隙与多个认知域有关，包括命名、编码、排序、执行功能等，尤其与信息处理速度和执行功能相关。

4. 皮质表面含铁血黄素沉积皮质表面含铁血黄素沉积是血液分解产物在大脑皮质表面的残留物，与脑淀粉样血管病相关炎症和蛛网膜下隙出血有关。Wilson等发现，蛛网膜下隙出血多伴皮质表面含铁血黄素沉积，应严格控制血压。影像学表现为T2*GRE或SWI呈大脑皮质表面线样低信号，T1WI和FLAIR成像亦呈低信号。皮质表面含铁血黄素沉积的常见部位是额叶，相较于无皮质表面含铁血黄素沉积患者具有更高的严重脑白质高信号患病率、扩大的血管周围间隙负担和局限于脑叶的微出血。

5. 脑萎缩脑萎缩在MRI上表现为对称性或不对称性分布、局限性或弥漫性脑回变窄、脑沟变深、脑室扩大，这种征象与颅脑创伤、脑梗死、脑出血等无关。患者可因脑萎缩部位不同而出现相应的症状与体征，例如，额颞叶灰质、海马和全脑萎缩程度与记忆力减退有关；海马萎缩还与执行功能下降有关；后部皮质萎缩与视空间能力和视觉感知障碍有关。

6. 皮质下微梗死皮质下微梗死是在脑淀粉样血管病和痴呆患者尸头中检出的直径50-4000μm的脑组织缺血性病变，推测其发生机制是Aβ沉积致脑血流自动调节（CA）能力下降和脑血流量（CBF）减少，进而导致缺氧缺血性病变。高分辨力7.0T和3.0TMRI可以检出1-2mm的皮质下微梗死，是一项新的脑淀粉样血管病影像学标志，与无皮质下微梗死患者相比，皮质下微梗死患者执行功能减退、信息处理速度减慢，而语义记忆、言语功能和注意力等认知域二者无显着差异。海马CA1区皮质下微梗死常见于严重的和毛细血管型脑淀粉样血管病患者，发生在此区域的微梗死患者认知功能［临床痴呆评价量表（CDR）评分］呈负相关。广泛存在于脑组织的数百或数千个皮质下微梗死可以直接导致神经元缺失和连接紊乱，这可能是导致脑淀粉样血管病患者认知功能障碍的原因。

7. 神经网络影像学研究显示，与正常对照者相比，脑淀粉样血管病患者全脑网络效率降低，尤以枕叶、顶叶和后颞叶皮质显着，考虑可能与更高的大脑皮质Aβ负荷、更大的脑白质高信号体积和更多的脑微出血、更严重的脑萎缩，以及认知功能障碍、步态异常等因素有关。研究显示，全脑网络效率降低与执行功能减退、信息处理速度减慢和步速减慢有关，这是因为上述功能依赖各脑区之间信息的整体传递和整合，而与记忆力减退无关联性。进一步研究显示，全脑网络效率与脑小血管病MRI总评分呈负相关，MRI总评分每增加1分，全脑网络效率下降-0.185（95%CI：-0.329--0.041），并存在累积效应。

五、抗血小板和抗凝治疗

脑微出血既是缺血性卒中又是出血性卒中的危险因素，尤以亚洲人脑微出血与出血性卒中的关系更加密切。随着疾病负担的增加，脑出血风险增加，即存在1个脑微出血灶的患者脑出血风险为1.7%，存在2-4个脑微出血灶为1.8%，存在≥5个脑微出血灶的患者脑出血风险可增至8.2%。缺血性卒中患者脑微出血发生率为22.9%-43.6%，其中大动脉粥样硬化（LAA）型患者脑微出血发生率为46%、小动脉闭塞（SAO）型为36%、心源性栓塞（CE）型为30%。Meta分析显示，脑微出血可以增加静脉溶栓的出血风险，因此建议高度怀疑脑淀粉样血管病或脑微出血灶≥10个的患者避免行静脉溶栓治疗。缺血性卒中患者可以从抗血小板治疗中获益，但应注意脑微出血灶数目，如果脑微出血灶逐渐增多且≥5个，则可能增加出血风险。脑微出血还是抗凝治疗相关脑出血的危险因素，尤其是局限于脑叶的微出血。一项横断面研究显示，应用抗凝药的脑白质高信号患者发生脑出血的风险较高，即使国际标准化比值（INR）处于正常值范围（2-3），其脑出血风险也会随着脑白质疏松严重程度的增加而增加。脑白质高信号合并脑淀粉样血管病及其他风险（如认知功能障碍和易跌倒），应被视为抗血小板或抗凝治疗的绝对禁忌证。尽管与华法林相比，新型抗凝药如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等的III期临床试验显示出较低的脑出血风险，但其结论尚待进一步验证。

综上所述，脑淀粉样血管病是老年人常见的认知功能障碍相关性脑小血管病，认知功能障碍与脑淀粉样血管病的发病机制、病理学和影像学特点密切相关，目前针对其预防与治疗尚未达成共识。今后有待更加深入的研究，提高对脑淀粉样血管病相关认知功能障碍的诊断水平并早期干预。