期刊：Science Advances / 影响因子：13.116 / JCR分区：Q1 / 中科院分区：1区Hello，这里是行上行下，我是喵君姐姐~相信大家都遇到过这样的情况：当我们想要去某个地方时，明明上次才走过的路，再走一遍却又忘记了路线，一出门就找不到东南西北；即使开着手机导航，百度地图、腾讯地图、高德地图轮番上阵，我们仍然在城市的大街小巷里弯弯绕绕，特别是“重庆”这样的魔幻8D城市，对于“路痴”来说简直就是“灾难”！我们通常会将这些情况归咎于我们的方位感太差，但其实它与我们的空间导航能力有关。在空间导航的过程中，我们通常需要依据线索提示来持续地跟随目标。例如，当我们去上学时，我们可以根据学校的名称（线索），通过导航从而到达目的地。同时，我们也可以储存多个目标，比如在到达学校（目标一）之前先去便利店（目标二）买文具。另外，由于我们很容易受到错误线索的引导，因此我们必须在导航过程中时刻对学校或便利店的名称进行重复，以提示它们的位置。这也就意味着在目标导航中，我们需要不断地对线索进行激活。之前关于工作记忆的研究表明，多项记忆内容是通过一个Theta耦合机制来激活的，但是对于目标导航这样复杂的行为，尽管我们可以存储并区分多个目标，有关于该过程的神经机制却还不得而知。基于以上信息，本研究记录了癫痫患者在虚拟环境中完成物体定位记忆任务时的颅内脑电图，通过表征相似性分析（RSA）来测量线索表征间的大规模电生理活动。研究假设在目标导航过程中，与特定目标位置相关的大规模电生理线索表征（large-scale electrophysiological cue representations）能够被动态性地重新激活（再激活），且线索表征再激活发生在基于刺激特异性的海马Theta相位上。线索表征可以理解为能够对目标位置进行提示的心理内容表征。
被试：22名癫痫患者（10名女性，12名男性；平均年龄29±10岁）操作：患者需接受外科手术，将电极植入皮层表面硬膜下和/或脑实质深部。每个病人根据自己的情况都有一个独特的植入方案。实验流程：被试需要在圆形虚拟环境中完成一项可以自由导航的物体位置记忆任务，该环境包括一个被圆柱形悬崖包围的长满草的平面，直径为9500 vu（欧氏距离），以两座山、太阳和云作为基本参考（图1）。
图 1实验任务中的虚拟环境（俯视图）在最初的学习阶段，被试需要从平面上的12个物品中随机选取8个日常物品。实验包含4个阶段（图2）。
图 2实验流程首先是线索表征阶段，在8个物品中随机出现一个作为线索。随后是检索阶段，要求被试在虚拟环境中导航至相关目标位置，这个过程可以通过按“上”“下”“左”“右”方向键或空格键来进行（图3）。在确定了他们的最终位置之后，紧接着是反馈阶段，当患者做出反应后，他们会根据其准确性收到反馈(固定持续时间1.5 s)。准确性以反应位置与正确位置之间的欧氏距离（Euclidean distance）——距离误差（drop error）来评估（图3）。
图 3距离误差（drop error）最后是重编码阶段，物体会出现在正确位置上，以便被试对正确的物体位置进行重新编码。所有的分析都集中在线索表征阶段和检索阶段。
被试的平均距离误差为2456.8±709.9vu（vu为虚拟单位），平均检索时间为18.6±16.1s（mean±SD），平均重编码时间为14.7±13.1s，平均导航速度为609±62 vu/s。根据距离误差直方图发现，大部分试次的表现好于整体平均表现（图4）。
图 4距离误差直方图相较于第一个试次而言，在最后一个试次中，drop error显着减小（图5）。这可能是由于在经历多次重新编码阶段之后，被试判断位置的精准度变得更高。
图 5第一个试次和最后一个试次的平均距离误差比较以上结果均表明癫痫患者能够成功地完成任务，并在线索和相应的目标位置之间建立可靠的联系。在确定行为有效性之后，我们接下来便对导航过程中的神经机制进行探究。
线索表征下的大规模电生理活动检测该部分分析了在目标导航的过程中，线索表征是否能够在大脑中被重新激活。由于time-resolved spatial RSA（tr-sRSA）能够识别出在大脑活动分布中基于刺激的iEEG信号，因此我们使用了tr-sRSA来探究相同线索与不同线索所诱发的神经差异。因为只有当相同线索出现时，才可能使得该线索表征在大脑中被重新激活，从而产生相似的神经电生理活动。低通滤波频率为30Hz。在大脑上，一共分布并记录了2330个通道（图6）。
图 6大脑通道数然后我们使用了聚类置换测试（cluster-based permutation testing），发现在线索开始后的256~530ms，与不同线索相比，RSA相似值（RSA similarity values）在相同线索的条件下更大（图7，图8）。
图 7相同线索与不同线索的神经相似性分析原理（绿色代表相同线索，蓝色代表不同线索）
图 8相同线索与不同线索的神经相似性比较这说明相同线索比不同线索产生的神经相似性更大，即在相同线索条件下，固定的时间段中由于包含某个线索表征特有的信息，从而诱发了大规模电生理活动。这也就意味着大规模电生理线索表征在随后的目标导航过程中能够被重新激活。神经线索表征相似性与主观目标位置相似性之间的负相关关系由于患者能够将每条线索与虚拟环境中的一个特定位置联系起来，我们假设神经线索表征包含了相关目标位置的空间信息。首先，我们考虑到了线索表征之间的空间距离对于导航的影响，旨在分析与较远的成对线索表征相比，较近的成对线索表征会诱发更大还是更小的神经表征相似性。我们将其指标称为“higher-order similarity”，因为它评估了成对线索表征及其提示的目标位置之间神经相似性和空间相似性的对应关系。图10展示了神经目标表征相似性矩阵和目标位置相似性矩阵以及二者之间的相关关系（1个被试的数据）。结果表明二者存在负相关。
图 9 神经目标表征相似性矩阵和目标位置相似性矩阵及其相关关系另外，之前也有研究表明神经线索表征相似性可能不一定与目标位置的相似性有关，因为神经表征更多的是反映心理内容表征，而不是外部世界所对应的物体。因此我们进一步将目标位置区分为主观目标位置和客观目标位置，主观目标位置代表的是被试对于每一个物体的平均反应位置，客观目标位置代表的是物体的实际位置（图10），并且计算了神经线索表征相似性与主观目标位置相似性之间的非参数斯皮尔曼相关系数（rho）——主观目标位置与客观目标位置距离越近，相似性越高。
图 10 主观目标位置（红色）与客观目标位置（绿色）结果表明，与主观目标位置较远的神经线索表征相比，主观目标位置较近时，神经线索表征之间的差异更大，这说明神经线索表征相似性与目标位置相似性之间存在负相关，这种负相关在数据的后半部分尤其明显（图11）。这表明与神经线索表征相关的主观目标位置在空间上彼此接近，导致事件重叠而引发神经表征排斥。
图 11主观/客观目标位置下的higher-order similarity大规模的电生理线索表征在前额叶区域被激活我们探究了哪些大脑区域与线索表征有关。为此，我们通过减少通道的方式，来检测tr-sRSA结果曲线下的区域是否在兴趣时间窗口（tROI）下会导致相同线索的神经相似性增加或减小，以此判断通道代表的区域提供了积极的贡献还是消极的贡献。结果表明只有lateral orbitofrontal cortex和rostral middle frontal gyrus两个区域对线索表征作出了积极贡献（69.8% & 63.4%）（图12）。
图 12线索表征大脑激活区域但即使在这两个区域不添加任何通道，在305~525ms时间范围内，相同线索表征下的神经相似性仍然大于不同线索表征下的神经相似性（图13A），而只在这两个区域添加通道时，检测不出任何差异（图13B）。这说明神经线索表征所依赖的大规模的电生理活动，不仅仅只在lateral orbitofrontal cortex和rostral middle frontal gyrus两个区域激活。
图 13相同线索与不同线索的神经相似性在目标导航中的海马Theta振荡由于我们的主要目标是研究在目标导航过程中，被动态地再激活的线索表征与海马Theta节律的关系，因此我们接下来试图描述在目标导航期间海马的活动特征。在海马中，线索表征阶段的平均ERP在458±56.4ms达到峰值（图14），且在目标导航中，Theta振荡存在周期性（图15）。
图 14海马区域中线索表征阶段的ERP
图 15Theta振荡（黑色代表原始信号，红色代表原始信号的低频成分，绿色区域代表Theta的振荡周期）在特定海马Theta相位上的大规模电生理线索表征的动态再激活我们现在可以研究大规模电生理线索表征的动态再激活，以及它们在目标导航过程中与海马Theta相位的关系。NVs表示的是在检索阶段某个时间点（t）下的全脑iEEG活动模式。我们使用相似值的“sliding RSA”时间进程来描述线索表征的动态激活。“sliding RSA”值越高，相应的NV也越强（图16上）。我们还计算了在检索阶段每个时间点上的海马Theta相位变化（图16下）。可以看到相似值的动态变化与海马Theta节律有关。
图 16线索表征的动态激活和海马Theta相位随时间的变化另外，我们检测了试次之间的相同线索表征偏好的Theta相位稳定性（within-stability）以及不同线索表征偏好的Theta相位相似性（between-similarity）。结果发现相同线索表征集中于一个特定的Theta相位（正相关）（图17左），而不同线索表征集中于不同的Theta相位（负相关）（图17右），表明海马Theta通过相位编码来持续地表征不同的（竞争）目标。
图 17偏好Theta相位稳定性/相似性接着，我们测量了海马Theta相位编码与空间记忆表现的相关性。结果发现当八个线索表征之间的Theta相位越不同时，被试的空间记忆表现越好。而被试表现与相同线索表征下的Theta相位无关（图18），因为它们集中于一个特定的Theta相位。
图 18海马Theta相位编码与空间记忆表现的相关分析我们对其中一个被试做了单独分析，发现八个不同线索表征在不同的海马Theta相位上被激活（图19）。
图 19 左图显示了sliding RSA（白线）以及海马Theta相位（彩线）的时间进程，不同的颜色代表不同的线索表征的偏好Theta相位。右图显示了八个线索表征的平均sliding RSA值。sRS，sliding representational similarity; RS, representational similarity在特定前额叶Theta相位上的大规模电生理线索表征的动态再激活由于先前的研究显示海马和前额叶存在密切的联系，因此我们探究了能否将特定海马Theta相位的大规模电生理线索表征的动态性重新激活延伸到前额叶Theta节律中。首先，结果表明前额叶Theta振荡与海马Theta振荡有时间上的联系。当海马Theta振荡出现时，前额叶Theta振荡出现的时间百分比会增加（图20）。
图 20前额叶Theta振荡与海马Theta振荡在时间上的联系另外，我们还发现与表现较差的试次相比，在表现较好的试次下，前额叶皮层与海马在3.5Hz上的相位耦合程度会增加（图21）。
图 21 前额叶皮层与海马的相位耦合（PLV：相位锁定值）与海马Theta振荡类似，当八个线索表征之间的前额叶Theta相位差别越大时，被试的空间记忆表现越好。
图 22前额叶Theta相位编码与空间记忆表现的相关分析
本研究主要发现了目标导航的过程中，大规模的电生理线索表征会在特定的海马Theta相位下被动态地重新激活。当追踪不同线索表征在定向导航中的重新激活时，我们发现不同的线索表征锁定在不同的海马theta相位下，且锁定的相位差异越大，被试的空间记忆表现越好。不仅如此，这种Theta相位特性还能够延伸到前额叶中去。因此，这些结果表明海马Theta环路能够在给定的环境下对不同的目标进行持续地表征，以防止目标之间的干扰，从而使我们对振荡的功能意义有了新的认识。更普遍的是，我们的研究结果确认了海马Theta相位编码是一种潜在的目标导航的神经机制，并为空间定向障碍作为神经和精神疾病的症状提供了新的解释。参考文献Kunz, L. , Wang, L. , Lachner-Piza, D. , Zhang, H. , & Axmacher, N. . (). Hippocampal theta phases organize the reactivation of large-scale electrophysiological representations during goal-directed navigation.ence Advances,5(7), eaav8192.
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排版：华华作者：华华校对：喵君姐姐文中图片来源于参考文献
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