【CDS】母义明教授：干细胞治疗糖尿病并发症及肥胖的研究

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11月24日上午，来自解放军总医院的母义明教授在CDS年会上做了“干细胞治疗糖尿病并发症及肥胖的研究”的报告。在半个小时的报告中，母教授结合自己团队在此领域做出的一系列杰出的临床及基础研究工作，从间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）在1型及2型糖尿病治疗方面的临床研究进展，讲到MSCs治疗的潜在作用机制，再讲到MSCs对糖尿病并发症和肥胖的有益作用，让全国糖尿病学术界了解了该领域最新的研究进展和乐观前景。

干细胞治疗糖尿病至今已有以上的历史，包括胚胎干细胞和间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）。胚胎干细胞分化较规律，体外给予生长因子，即可以诱导分化成某一器官或细胞。但间充质干细胞如果不导入基因，是非定向和非特异性的。MSCs在1968年首次作为一种骨髓中可贴壁生长的成纤维样细胞被发现，是一种成体干细胞，能够从多种组织中获得，易于体外扩增，具有向内中外胚层多种组织分化的潜能，能分泌多种细胞因子和生长因子，同时具有免疫调节特质。MSCs来源很广泛，如骨髓或脐带、脂肪、肝脏。

MSCs治疗糖尿病的研究概况

母教授在报告中首先回顾了MSCs治疗1型或2型糖尿病的研究结果概况。

1型糖尿病

目前已发表相关论文15篇，显示出改善β细胞功能，停用或少用胰岛素，血糖控制达标的良好结果。

JAMA杂志首次发表了自体骨髓造血干细胞治疗初发1型糖尿病的临床观察，尽管病例数较少，但得出非常令人兴奋的结果，15例患者中的14例停用了胰岛素，最长停用时间35个月，胰岛功能显著改善，且无显著不良事件。

以后国内许多医院，如瑞金医院、鼓楼医院、青医附院、福州总医院等先后发表多篇干细胞治疗1型糖尿病的临床研究。这些研究发现，接受这种治疗的患者最多可以脱离胰岛素治疗达3年以上，平均缓解时间为16个月左右。

发表在PLOS ONE上的一项共纳入了22个研究的荟萃分析，分别应用脐带血干细胞、骨髓MSCs和脐带血MSCs。结果发现许多1型糖尿病患者可以停用胰岛素，其中58%的患者停用可达16个月以上，而且C肽和HbA1c都有改善。另一个非常重要的发现是，脐带血干细胞无效，骨髓MSCs效果不一致，但脐带血MSCs都有效，提示不同细胞来源的干细胞疗效不同。而且脐带血MSCs来源广泛，成本较低，有较大的应用前景。

2型糖尿病

近年来，国内许多医院开展了在2型糖尿病患者中的干细胞治疗研究，如青医附院，武警总医院、新桥医院等。以前学术界以为干细胞可以促进β细胞分化，因此应该主要适用于1型糖尿病，但后来2型糖尿病也逐渐被认为干细胞治疗有效且有一定的临床价值。因为2型糖尿病同样也得不到根治，除了少数新药有一定希望外，并发症也很难得到改善。上面介绍的PLUS ONE的那篇荟萃分析也分析了2型糖尿病中进行的研究，结果与1型糖尿病相似，脐带干细胞也无效，骨髓MSCs部分有效，而脐带MSCs均有效。

因此总体来说，荟萃分析支持了干细胞治疗无论对于1型还是2型糖尿病都有效的结论。

MSCs治疗糖尿病的机制

MSCs治疗糖尿病的机制非常复杂，究竟是改善了β细胞功能还是胰岛素抵抗？如何改善的呢？

胰岛β细胞再生

母教授团队在Diabetes上发表了第一篇动物实验研究，发现输注一次干细胞即能降糖尿病大鼠的血糖，而且确实使胰岛体积增加，β细胞数量增加。他们的研究还发现，除了将β细胞激活外，MSCs还可以通过α细胞转化为β细胞，实现β细胞的原位再生。但这是干细胞治疗作用的主要机制吗？母教授认为不一定。

胰岛素抵抗和炎症

MSCs的作用机制在2型糖尿病中，β细胞的恢复可能不是最重要的。更重要的是胰岛素抵抗，而且越来越多的证据集中于炎症机制。他们的研究发现，MSCs可以显著改善胰岛素敏感性，葡萄糖输注率显著增加，肝脏葡萄糖释放显著降低，胰岛素抵抗指标显著改善。当年杂志的编者按指出，这是首次提出干细胞E4E4治疗是通过改善胰岛素抵抗，而不是促进β细胞功能再生。体外研究也显示，脂肪MSCs治疗对于HepG2细胞葡萄糖代谢酶和胰岛素信号转导相关蛋白都有改善作用，提示了胰岛素敏感性的改善。

自噬作用

母教授团队的研究还发现，MSCs可以显著提高2型糖尿病大鼠胰岛β细胞的自噬能力，改善长期高糖环境下INS-1细胞活性。mRNA和蛋白水平都证实了这一点。而且肝脏自噬作用也显著改善，肝脏摄糖能力提高，合成糖原能力增强。

巨噬细胞的核心作用

研究越来越发现炎症因子是最重要的，巨噬细胞在其中发挥了至关重要的作用，该团队发表在Stem Cell上发表的研究第一次发现这个效果。MSCs可以通过分泌单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和白介素-6（IL-6）诱导大鼠的巨噬细胞从炎症型M1细胞转变为抗炎型M2细胞，激活PI3K-Akt的表达，从而减轻胰岛素抵抗，还可使胰岛局部M2细胞增加改善β细胞功能。

该团队进行的体内外实验都显示，高糖、脂多糖、糖基化终末产物预处理的MSCs对于糖毒性诱发的β细胞功能损伤有更好的修复作用。

初步动物实验发现，细胞治疗联合艾塞那肽降糖效果更好，在刺激β细胞再生方面，单用时两者都不强，而合用更强。

MSCs治疗糖尿病并发症的研究

MSCs治疗对糖尿病肾病的短期作用

母义明团队进行的动物实验发现，短期MSCs治疗可以明显改善糖尿病个体的肾小球基底膜增厚，以及肾脏纤维化和炎症蛋白的表达，说明该治疗可以有效阻止糖尿病肾病的发生。MSCs治疗可减少肾脏组织M1巨噬细胞而增加M2细胞。

MSCs治疗对长病程糖尿病并发症的作用

在合并并发症的6个月病程的糖尿病大鼠（相当于人25年病程）中，连续输入MSCs后，发现葡萄糖输注率增加，血糖水平下降，HOMA-IR指数改善。这个研究得出了令人吃惊的结果，那就是许多脏器的病变都得到改善。与此相一致的是，该团队做的100例对照双盲研究揭盲后，有些接受MSCs治疗的病人出现视力、心绞痛及脂肪肝病情的改善。

➤肺脏：预处理后的干细胞可以使增厚的肺脏基底膜变薄，M2数量增加，诱导性ROS降低，胶原蛋白染色也会下降，糖尿病大鼠肺脏功能得到改善。

➤肝脏：糖尿病大鼠肝脏空泡变性，脂肪肝及肝脏纤维化严重。而MSCs处理后，细胞形态改善。

➤心脏：MSCs可以使长期糖尿病大鼠心肌功能，心脏超声发现左室摄血分数加短阵收缩力改善。病理方面，糖尿病大鼠心肌细胞形态稀疏，纤维化严重，治疗后这些表现都得到改善。

➤眼：实验同时还发现，MSCs可以使糖尿病大鼠晶体变透明，白内障得到逆转。

MSCs治疗肥胖的研究

母义明教授团队还发现，用干细胞治疗的糖尿病患者出现体重减轻和脂肪肝减轻，而在动物实验中，MSCs治疗或M2高表达的大鼠常较未治疗的大鼠更瘦，这给了他们重要的启发。研究者将M2巨噬细胞输注给肥胖小鼠后，发现小鼠的体重显著降低，脂肪组织含量减少，胶原沉积降低，脂肪组织重塑。从而改善了脂肪组织缺氧，促进血管增加，减少细胞凋亡，脂联素细胞信号增强，最终改善胰岛素抵抗，抑制炎症反应。该研究结果今年发表在Molecular Cell Endocrinology上。

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