——价值回归——
未来本号的思路是尽可能摒弃热点的追逐，各种热点领域能够真正惠及临床患者还是很漫长的过程，资本并不会助推实际的治疗效果的提升，反倒是在资本退潮之际，仔细思索已有试验中真正惠及临床患者值得探索和总结的点，才是我值得追求并刻意提高的技能。本文就近期查阅的有关肝癌治疗，且自己有疑惑的地方，进行整理，期冀有更专业的人士进行解答。
——肝癌药物突破缓慢——
对于肝细胞癌来说，作为体内最大的免疫特惠器官，肝脏本身就是免疫不敏感的器官，再加上肝癌患者本身的异质性，对于放化疗和靶向药物不敏感，药物鲜有突破。截止到现在，也只有FOLFOX4一种化疗方案和索拉菲尼为代表的靶向药物有进展。随着肿瘤免疫治疗的兴盛，免疫单药在肝癌领域有突破，但进展也是缓慢。
以II期小样本快速审批的肝癌二线适应症，O药撤回，K药暂时保留，一线没有免疫单药的介入时机。免疫联合倒是在晚期肝癌一线治疗中获得突破性进展。最为代表性的方案就是首个头对头打破索拉菲尼的“A+T”联合方案。
——HCC免疫治疗药物新突破——
5月14日，NEJM公布的一项临床研究结果显示，Atezolizumab（抗PD-L1抗体）联合Bevacizumab（VEGF抗体)，在不可切除肝癌患者中，与sorafenib治疗相比，有更好的无进展生存结果、总生存结果、响应率以及生活质量维持有关。
（来源：NEJM）
随着A+T试验的成功，信达的双达组合，K药的可乐组合，恒瑞的双艾组合，纷纷开始布局肝癌适应症，并取得不错的数据，但真正显著意义打败索拉菲尼的还是A+T。
双免疫联合方案也期冀能够在肝癌领域有所收获。3月，O+Y凭借CheckMate 040研究被FDA批准用于肝细胞癌的二线治疗。
10月15日，阿斯利康宣布Imfinzi（抗PD-L1抗体） + tremelimumab（抗CTLA-4抗体）一线治疗晚期肝细胞患者的III期HIMALAYA研究(NCT03298451)达到了OS主要终点，获得了高质量的阳性结果。这是“双免疫疗法”作为一线疗法首次在III期研究中证明可以改善一些治疗选择有限、长期生存结局不佳的不可手术晚期肝癌患者的总生存期。
（来源：阿斯利康官网）
HIMALAYA研究采用随机、开放标签设计，在16个国家的190个中心入组了1324例不可手术的晚期肝细胞癌患者，这些患者之前均未接受过系统治疗，并且也不适合接受局部疗法。患者随机分组，分别接受Imfinzi单药治疗、STRIDE疗法（在Imfinzi 1500mg每4周1次常规治疗基础上添加使用一剂tremelimumab 300mg）和索拉非尼。研究的主要终点是STRIDE疗法 vs 索拉非尼的OS，关键次要终点包括Imfinzi vs 索拉非尼的OS，STRIDE疗法组和Imfinzi 组的ORR和PFS。
结果显示，STRIDE疗法（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab）相比单独使用索拉非尼，可以使患者的总生存期（OS）实现统计学意义和临床意义上的显著改善，同时也显示出了较好的安全性，并不会增加严重肝毒性风险。此外，在HIMALAYA研究中，Imfinzi 单药相比索拉非尼在OS终点上实现非劣效，并且有趋势表明Imfinzi 有更好的耐受性。
更让我印象深刻的是在今年的ESMO会议上，KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）联合仑伐替尼在晚期肝癌一线治疗中取得的惊人的ORR数据（NCT04542837）。
（来源：ESMO官网）
数据截至到4月8日，一共纳入25名患者，主要为 BCLC C 期的患者（n=21，84.0%），中位治疗持续时间mDOT为10周，
ORR was 57%(95% CI34.0%-78.2%) and DCR was 95% (95% CI 76.2%-99.9%) by RECIST v1.1 and imRECIST.
ORR was 76.2%(95% CI 52.8%-91.8%) and 95% (95% CI 76.2%-99.9%) by mRECIST.
以上A+T、抗PD-L1单抗联合抗CTLA-4单抗以及PD-L1/CTLA-4双抗联合仑伐在HCC上这些数据的整理，让我对于PD-L1这个靶点抑制在肝癌中的获益程度有好奇。但PD-L1在HCC中的表达普遍较低（约占肿瘤细胞的10%），并且与复发和更短的OS相关。难道是联用抗血管靶向药物之后，效果立马陡然提升？
——PD-L1与HCC——
在HCC中，虽然已经进行了几项研究以确定预测性生物标记物，但HCC相关免疫治疗仍处于起步阶段，探索免疫治疗生物标记物预测疗效的基础研究和临床试验仍然有限，目前尚不可能确定哪些生物标记物可以有效预测免疫治疗的疗效。TMB、MSI在肝癌中数据都很小，不是合适的Bio marker。PD-L1在肿瘤细胞、抗原提呈细胞和其他免疫细胞表面广泛表达。据报道，PD-L1在HCC中的表达普遍较低（约占肿瘤细胞的10%），并且与复发和更短的OS相关。随着近年来由TPS像CPS更为合理的PD-L1表达率的演变，PD-L1作为ICIs治疗效果的预判指标有了更多的合理性。且有研究表明，特定亚群，如耗竭的CD8+T细胞和调节性T细胞（Treg），在HCC中优先富集。一些可溶性免疫检查点相关蛋白最近被证明在各种癌症类型中具有很好的预测价值。如PD-L1的外泌体，在一项研究中，循环外泌体PD-L1水平的增加幅度可以区分临床应答者和无应答者。此外，可溶性PD-L1（sPD-L1）与NSCLC患者的免疫治疗反应相关，而关于HCC患者缺乏相关数据，需要进一步研究。
以上种种证据都是比较孤立的，从我自身角度考虑，更核心的机制或者说疗效提升的主要原因不在于上述，还是要回归PD-L1靶点抑制真正的抗肿瘤原因。
——PD-L1靶点抗癌新机制——
近日，苏黎世罗氏创新中心的Maud Mayoux和Wei Xu等又发现，肿瘤中的树突状细胞（DC）可能是PD-L1抗体治疗的关键之一。PD-L1抗体与DC表面的PD-L1结合，让原本与PD-L1结合的共刺激分子B7.1暴露了出来，使得DC能更好地激活T细胞，杀伤肿瘤。其实早在，哈佛大学的Manish J. Butte等人就曾发现，除了跟PD-1结合外，PD-L1还可以与B7.1分子结合。
临床数据也显示，PD-L1抗体阿替利珠单抗的治疗效果跟肿瘤中的DC丰度高度相关。肿瘤中DC较高的非小细胞肺癌患者，在接受阿替利珠单抗治疗后，死亡风险比肿瘤DC丰度低的患者低了46%，中位总生存期延长了8个月。尤其是在PD-L1表达超过5%的患者中，肿瘤里高丰度的DC与接受阿替利珠单抗治疗后死亡风险降低75%相关。
——总结——
有关各个靶点机制的探讨，从来都不曾停歇，不仅PD-L1的靶点没有研究透彻，CTLA-4靶点的争议也不少。抗CTLA-4单抗的作用机制不断被挑战，PD-1/CTLA-4双抗机制却不断夯实 一文中有过整理。也许在肝癌这种异质性很强的癌种上，很难找到合适的Biomarker来进行治疗预测，但也许真的是由于处于耗竭状态的DC上的B7.1靶点被PD-L1给结合，导致T细胞无法由静息状态转变成具有毒杀效果的CD8+ T细胞，而抗PD-L1抗体能够与PD-L1靶点结合，暴露出DC上的B7.1，增加更多的T细胞激活，同时，抗PD-L1抗体也能够发挥传统的作用机制，解除PD-1与PD-L1的结合，发挥CD8+ T细胞正常识别和杀死肿瘤细胞的功能。此时，你再加用贝伐珠单抗，或者仑伐替尼等抗血管生成药物，能够提升疗效。
具体的作用机制有待于基础研究的突破吧，希望HCC能够早日获得更大的药物突破。
参考文献：
1. Richard S. Finn et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM().
2. KN046. /10.1016/j.annonc..08.158.
3.Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy[J]. Science Translational Medicine, , 12(534).
4. Butte M J, Keir M E, Phamduy T B, et al. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses[J]. Immunity, , 27(1): 111-122.
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