儿童肥厚型心肌病的临床分型 危险因素评估及药物治疗

儿童肥厚型心肌病的临床分型、危险因素评估及药物治疗

那嘉，袁越

作者单位：国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院心脏内科，北京100045

通讯作者:

袁越

电子信箱：yuanyuebj22@

【关键词】肥厚型心肌病；儿童；危险因素；治疗

【摘要】儿童肥厚型心肌病（HCM）主要是指由编码心肌肌节蛋白的基因突变所致的遗传性心脏病，是运动员和青少年心源性猝死的主要病因。儿童HCM临床表现复杂多样，可表现为无症状、运动不耐受、晕厥、猝死等，活动后呼吸困难和胸痛是大年龄儿童最常见的症状。儿童HCM的诊断主要依据影像学检查，临床上分为梗阻型、非梗阻型及隐匿梗阻型三种类型。根据患者的年龄、临床症状、影像学检查结果、家族史等情况对患者进行危险因素评估，指导进一步治疗、管理及预后。药物治疗主要包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂等抗心律失常药物，及抗凝剂、利尿剂等的应用。对于药物治疗效果不满意者可行安装埋藏式心律转复除颤器（ICD）或行外科手术治疗。近年来随着基因检测的开展，儿童HCM的诊断更加细化，治疗精准。

儿童肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy， HCM）是儿科临床上比较少见的一种心肌病，以心室肥厚、心腔无扩大为主要特征，临床表现多样化，从无症状到心肌缺血，并存在心源性猝死的风险。本文将从其临床特点、诊断及分型、危险因素、治疗方法等方面进行阐述。

1儿童肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy， HCM）临床诊断及分型

HCM主要是指以心室肥厚为特征、以基因遗传为主要原因的一类心肌疾病。儿童HCM以左心室肥厚为主，少数也可累及右心室及室间隔，多数不伴有心腔扩大，但临床上须排除由高血压（肾动脉狭窄、肾实质病变）、先天性心脏病（主动脉缩窄）、慢性呼吸道梗阻（腺样体肥大、哮喘）等心脏及系统性疾病导致的心肌肥厚。HCM是青少年运动性猝死最常见的病因［1］。

在儿童患者中，左室壁厚度增加定义为大于或等于相应年龄、性别及体重的正常人群平均左室壁厚度的2个标准差［2］。HCM患者室间隔肥厚造成左室流出道变窄，收缩中晚期左室流出道血流速度加快， 拖曳二尖瓣前叶移向间隔部， 即二尖瓣前叶收缩期前向运动（SAM现象），导致左室流出道狭窄加重， 同时可伴有二尖瓣关闭不全， 引起血流动力学障碍。根据超声心动图检查时测定的左心室流出道（与主动脉峰值）压力阶差（left ventricular outflow tract gradient， LVOTG），可将HCM患者分为梗阻型、非梗阻型及隐匿梗阻型三种类型［3］：（1）梗阻型：安静时LVOTG≥30 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；（2）非梗阻型：安静或负荷时LVOTG均＜30 mmHg；（3）隐匿梗阻型：安静时LVOTG正常，负荷运动时LVOTG≥30 mmHg。

文献［3］报道约3%的患者表现为左心室中部梗阻型HCM，可能无左心室流出道梗阻，也无SAM征象，这类患者的临床表现及预后与梗阻型HCM相同，甚至更差。在评估HCM患者危险程度和预后方面，左室流出道梗阻被看作是一个重要的独立预测指标，这种分型也有利于指导治疗方案的选择。

儿童HCM临床表现复杂多样，不同基因突变具有不同表型特征，同一基因突变也可有不同的临床表型。随着分子遗传学的发展，HCM基因诊断得到广泛重视。目前已经发现编码心肌肌节蛋白的20余个基因的1400多个突变位点，仅1个基因位点发生突变即可致病［4］。其中β肌球蛋白重链基因（MYH7）、肌球蛋白结合蛋白C基因（MYBPC3）及心肌肌钙蛋白T基因（TnT）是3个最常见的突变基因， 约占总数的50%［5］。首都医科大学附属北京儿童医院心脏内科—对92例临床诊断HCM或心肌病变、 心脏扩大的患儿进行基因检测， 发现与HCM高度相关的阳性致病基因有MYH7、MYBPC3、TNNT3、TTN、LDB3、MYPN、NEXN，其中MYH7、TNNT3多见。近年来，基因检测逐渐应用于HCM的早期诊断，有望于提供精准有效的治疗；而临床上的危险因素分析和评估， 是指导个体化治疗及对预后正确预判的重要检测手段。

2HCM的危险因素

美国心脏病学会基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）首度联合发表HCM诊疗指南［6］，指出HCM明确的猝死危险因素包括：心室颤动、持续性室性心动过速、猝死病史，包括治疗室速时适当的埋藏式心脏转复除颤器（ICD）放电（Ⅰ类）；猝死家族史， 包括适当的ICD放电（Ⅰ类）；不明原因晕厥（Ⅰ类）；24 h动态心电图记录到非持续性室速的频率≥120次/min（Ⅰ类）；最大左室壁厚度≥30 mm（Ⅰ类）；运动时异常血压反应（Ⅱa类）等。

欧洲心脏病学会（ESC）提出了HCM患者猝死风险的预测计算公式［7］， 根据患者年龄、左室壁最大厚度、 左房直径、 最大左室流出道压力阶差、 家族猝死史的有无、 晕厥史的有无、 非持续性室性心动过速的有无代入相应的公式内可计算获得该患者5年内发生猝死概率的百分比。方程式如下：5年心源性猝死可能性＝1-0.998exp（预后指数）， 其中预后指数＝［0.15939858×最大壁厚度（mm）］-［0.00294271×最大心室壁厚度2（mm）2］+［0.0259082×左心房内径（mm）］+［0.00446131×最大（静息/Valsalva动作）左心室流出通道压力阶差（mmHg）］+［0.4583082×家族心源性猝死的病人数］+［0.82639195×NSVT］+［0.71650361×发生不能解释的晕厥次数］-［0. 01799934×临床评估年龄（年）］。该指南推荐猝死风险≥6%者，建议植入ICD预防猝死发生；猝死风险＜4%的患者，不建议植入ICD预防猝死；猝死风险位于4%～6%之间者，则需根据患者具体情况而定。但对于该计算公式是否可直接应用于儿童患者，尚缺乏多中心大样本临床研究验证［8］。

近年来新发现一些可能对HCM猝死具有预测价值的危险因素。有研究显示，心脏核磁检查发现心室肌延迟增强信号可能是心脏性死亡的独立危险因素［9］，延迟增强信号是一项反映心肌纤维化和瘢痕的影像指标，心肌纤维化和瘢痕是导致室性心律失常发生的结构基础。但在仅有轻微症状或无症状的患者中心室肌延迟增强信号的检出率也在50%以上，故其特异性相对较低，与其他危险因素综合判断可能更具意义。

HCM患者心电图变化出现较早，可先于临床症状，超过90%的患者有心电图改变，主要包括明显的病理性Q波，尤其是下壁导联（Ⅱ、Ⅲ、avF）和侧壁导联（Ⅰ、avL或V4～V6）；异常的P波；电轴左偏；心尖肥厚者常见V2～V4导联T波深倒置。有学者提出心电图特异性指标可能预测心脏性猝死风险，如QRS波振幅相关指标［10］、碎裂QRS波［11］等，但其作为独立预测指标的特异性和敏感性尚需大样本研究验证。

临床上儿童HCM晕厥及猝死风险因素，结合成人的风险猝死分层和首都医科大学附属北京儿童医院心脏内科积累的经验， 归纳风险因素如下：（1） 现病史和家族史：有心脏不适症状， 有晕厥病史， 有家族猝死者；（2）心电图及24 h动态心电图有ST段水平下移或抬高， 或有异常Q波， 尤其同时存在3个导联以上或超过0.5 mv， 伴有室性心动过速者；（3）超声心动图有SAM现象， LVOTG＞30 mmHg， 左室间隔中上部位局部肥厚。危险因素的分析， 对临床医生前瞻性的预估患儿的猝死风险和预后评估提供了帮助。

3HCM的治疗及管理

3.1药物治疗儿童遗传代谢病因的HCM治疗效果差，预后不良；对于继发性HCM，以治疗原发病为主，心肌肥厚可完全治愈。

β受体阻滞剂是目前推荐的治疗HCM的一线用药，可抑制交感神经兴奋性，降低心肌细胞自律性和传导速度，从而起到抗心律失常作用；同时可改善舒张期心室充盈，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血；通过减慢心率，降低心肌收缩力，使心室内血流速度减慢，从而缓解左室流出道梗阻及高心腔内压力，有效改善劳力性呼吸困难、胸痛等常见症状。文献报道β受体阻滞剂还有一定的延缓和抑制心肌重构的作用［12］。有研究表明，β受体阻滞剂主要降低HCM患者运动后的LVOTG，而非静息状态下的压力阶差［13］。常用的β受体阻滞剂有普奈洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。口服剂量可加至最大耐受剂量，儿童患者需根据年龄限制服药心率。需注意窦性心动过缓或严重房室传导阻滞患者慎用。相对于美托洛尔，目前专家更推荐应用对β1受体有更高选择性的比索洛尔［14］。

对于应用β受体阻滞剂疗效不佳或存在禁忌证的患者，可使用非二氢吡啶类钙拮抗剂，如维拉帕米、地尔硫卓等药物治疗。这类药物通过负性肌力作用来减弱心肌收缩力、改善心肌顺应性，从而缓解流出道梗阻、增加心室充盈及减轻心肌缺血缺氧症状。但对LVOTG严重升高（≥100 mmHg）、严重心衰或窦性心动过缓的患者，维拉帕米应慎用。我国的指南将丙吡胺列为Ⅰ类推荐的治疗药物，丙吡胺属Ⅰa类抗心律失常药物，具有显着的负性肌力作用，能够显着降低静息状态下LVOTG［15］；适用于对β受体阻滞剂及非二氢吡啶类钙拮抗剂均不耐受的HCM患者；也可与β受体阻滞剂或维拉帕米联合应用于难治性患者，具有较好的疗效和较高的安全性。丙吡胺在单独使用时，因其增强房室传导作用可提高房颤患者的心室率，故应用时应注意。但由于其在国内的获取渠道较少，应用尚不广泛。

小剂量胺碘酮联合美托洛尔治疗HCM伴恶性室性心律失常具有较好的临床疗效， 能够稳定患者病情， 改善预后，且不良反应少。对于HCM合并房颤患者，建议口服抗凝剂以降低缺血性卒中的风险，如华法林。对使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂治疗后心力衰竭症状仍未明显缓解的患者，加用利尿剂可一定程度上改善患者症状，但使用利尿剂可降低血容量，回心血量减少，加重梗阻症状，并可导致电解质紊乱，诱发心律失常等，故应慎重使用利尿剂。

近年来研究显示，一些新型药物可能使HCM患者受益，如血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂可明显改善患者症状，且不良反应轻［16］。在小鼠模型中研究发现他汀类药物可以减轻心肌纤维化程度或延缓室壁肥厚的进程［17］；MYK-461在疾病早期使用，可以抑制心肌纤维化、降低心肌收缩力［18］，但需进一步人体试验证实。

文献［19-20］报道药物治疗不能改变儿童HCM的自然病程和预防心脏性猝死（SCD）；儿童的研究表明大剂量心得安［＞6 mg/（kg·d）］可提高HCM患者的存活率，对阻止其肥厚的进一步发展速度有一定延缓作用，但缺乏随机对照研究证据支持。

3.2非药物治疗ICD的安装治疗作为初级和二级预防，可以减少病死率。ESC指南［8］建议对曾发生心脏骤停或持续性室速的儿童HCM患者植入ICD（ⅠB）；对于有儿科危险因素者，经严格的系统评估后发现ICD植入有益，在充分告知后可考虑植入ICD（Ⅱb C）。儿童HCM的ICD植入的适应证，需要对儿童年龄、病因和个体危险因素等在内的多因素评估考量，有待于进一步完善。梗阻型HCM是猝死的主要原因之一，是心脏外科手术及射频介入治疗的适应证，是预防猝死发生的有效方法。

3.3长期管理儿童HCM的长期管理，应建议避免竞技性或剧烈运动，因为SCD最可能发生在体力活动期间，但目前认为适度的有氧运动并没有证据证实其增加SCD风险［21-22］。所以提醒临床医生，HCM患儿需要严格限制体育活动，尽量避免哭闹、烦躁、情绪激动、劳累，避免营养过剩的肥胖等，长期药物治疗控制症状，预防猝死。在药物治疗方面应避免使用正性肌力药物，谨慎使用强效利尿剂。对于有家族史的患者要做好规律的临床随访，对HCM患者的一级亲属应进行临床（体格检查、心电图、超声心动图或心脏核磁）及基因筛查，以确定潜在HCM患者。

综上所述，儿童HCM临床上并非罕见，存在较强的异质性，其临床表型是致病基因、修饰基因及环境等因素共同作用的结果。目前药物治疗可缓解症状、延缓病程进展，但在逆转HCM或影响其发生方面疗效并不显着。基因检测技术有助于疾病早期诊治和危险分层，指导优生优育，在未来基因疗法有望突破，可能实现疾病治愈的期望。

参考文献 （略）

（-04-15收稿）

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