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导读
帕金森病( Parkinson"s disease，PD)是继阿尔茨海默病之后的第二大类神经系统变性疾病，在65岁以上人群中的患病率约为1%~2%。因此，对PD易感基因的鉴定一直是研究的热点。本文就PD基因多态性的研究进展作一综述。
魏颖鸿
作者单位：110023 辽宁省沈阳市，沈阳市第五人民医院神经康复科
帕金森病( Parkinson"s disease，PD)是继阿尔茨海默病之后的第二大类神经系统变性疾病，在65岁以上人群中的患病率约为1%~2%。PD主要发生在男性，发病率随年龄的增长而增加，与西方国家相比，东方国家的患病率和发病率均略低。PD主要的临床表现包括：运动迟缓、肌肉强直、静止性震颤和步态姿势异常，并以路易( Lewy)小体形成、多巴胺能神经元变性和功能缺失为病理基础。PD的确切病因尚不清楚，目前认为PD的发生可能与免疫/炎症、氧化应激、氨基酸毒性以及线粒体功能异常等多种机制有关。但越来越多的证据表明，遗传因素在疾病的发病机制中起着重要的作用。因此，对PD易感基因的鉴定一直是研究的热点。本文就PD基因多态性的研究进展作一综述。
1 PARK家族基因
1.1 α-突触核蛋白(α-synuclein，SNCA)基因SNCA基因是第一个被发现与PD相关的常染色体显性基因（即PARK1和PARK4），位于染色体4q21~q23上，其编码的SNCA蛋白是Lewy小体的重要组成部分。PD的病理表现为SNCA蛋白的异常聚集。研究表明，SNCA的基因变异在家族性和散发性PD中均起着重要的作用，且与散发性PD的相关性最强。然而，由于多数研究的样本量较小和遗传异质性等原因，研究结果仍存在争议。SNCA蛋白分子量相对较小，可调节神经可塑性、细胞分化和信号传递，基因的重复突变或者点突变可导致SNCA蛋白聚集，从而导致PD的发生。与PD易感性相关的基因多态性位点主要包括rs1074、rs2583988、rs356219、rs2736990。Fang等的Meta分析结果显示，rs2736990( C/T)基因多态性的T等位基因，TT和TC基因型可降低PD的释患率。此外，Sultan等在巴基斯坦人群中的研究表明，SNCA rs104893875、rs104893877和rs104893878可能与PD的发生无关。除了与PD的易感性有关之外，SNCA基因多态性与PD病人的认知功能障碍也具有相关性。
1.2富含亮氨酸重复序列激酶( leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2)基因即PARK8基因，编码一个大而复杂的多结构域蛋白，包括锚蛋白( ankyrin，ANK)区域、富含亮氨酸重复序列( leucine-rich repeat，LRR)区域、GTP醇结构域(Roc)、Roc的C端区(C-terminal of Roc，COR)、激酶结构域(kinase)以及WD40结构域。LRRK2基因位于染色体12q12，LRRK2的主要变异形式包括R1441C、R1441G、R1441H、R1514Q、Y1699C、GS、IT、IT和G2385R等，且GS是PD最常见的突变之一。研究表明，LRRK2基因是白种人、德系犹太人和北非人最常见的引起PD的常染色体显性遗传基因。Zhao等发现，R1628P基因多态性可增加亚洲人群罹患PD的风险，且该基因多态性与早发型PD和晚发型PD均存在显着的相关性。Shu等的研究数据进一步表明，LRRK2 R1628P基因多态性可导致细胞周期蛋白依赖性激酶5( cyclin-dependent kinase 5，CDK5)磷酸化，上调LRRK2的活性，从而使神经元死亡。研究显示，携带LRRK2基因的PD病人比非携带者认知功能下降的概率增高。然而，Hong等的研究结果显示，LRRK2 G2385R基因多态性可能与PD病人认知功能障碍无关。
1.3 PARK16基因PARK16基因位于染色体lq32上，主要的基因多态性位点包括SLC45A3、NUCKS1、RAB7L1、SLC41A1、PM20D1等。研究表明，PARK16 rs947211基因多态性可能不是PD发生的危险因素，尤其是在亚洲东北部地区的人群中。此外，RAB7L1 rs1572931基因多态性可降低PD的发病率，并在德系犹太人、伊朗人的研究中得到了证实。Bai等进行的Meta分析结果证实，PARK16基因多态性位点rs823128A>G、rs157293IC >T和rs823156A>G可以降低PD发生的风险。Deng等进行了一项长达9年的纵向研究，研究结果表明，PARK16变异携带者在患病5年后比非携带者运动症状的发展恶化更明显。
Foo等对来自新加坡、香港、马来西亚、韩国、中国大陆和台湾的22 729例汉族人进行了首次全基因组关联研究( genome-wide association study，GWAS)分析。研究结果表明，SNCA、LRRK2和MCCC1与欧洲和亚洲人群PD的相关性均较强。此外，在DLG2、SIPA1L2、STK39、VPS13C、RIT2、BST1和PARK16等位点上发现了其与PD的相关性，但并没有发现对亚洲人PD发生风险有较大影响的特异性位点。
此外，PD相关的PARK家族致病基因还有Parkin基因( PARK2)、UCH-L1基因(PARK5)、PTEN诱导激酶1基因( PTEN-induced kinase 1，PARK6)、DJ-1基因(PARK7)、ATP13A2基因(PARK9)、FBXO7基因( PARK15)、GAK基因(PARK17)、HLA-DRA基因( PARK18)等。
2维生素D受体( vitamin D receptor，VDR)基因
1,25( OH)2D3，是维生素D3的活性代谢产物，在调节钙磷代谢平衡和维持骨骼健康方面至关重要。研究表明，维生素D可能也在大脑发育的过程中发挥作用，通过调节酪氨酸羟化酶基因的表达，进而调节多巴胺的生物合成。VDR基因位于第12号染色体上，在多巴胺能神经元细胞核内大量表达。研究表明，PD的细胞病理学变化主要表现为多巴胺能神经元丧失，1,25( OH)2D3，与VDR结合后，能够促进患有PD的青年大鼠受损黑质多巴胺能神经元的修复。维生素D缺乏可增加PD发生的风险。常见的VDR基因多态性位点主要包括rs2228570、Taq I(rs731236)、Apa I( rs7975232)、Bsm I(rs1544410)、Fok I(rs10735810)等。在不同人群的研究中，结果各异。有研究认为PD易感性与VDR基因多态性位点Fok I相关。然而，Kang等认为在韩国人群中，PD与VDR基因多态性（包括Bsml、Fokl、Apa I和Taq I）没有相关性。Wang等的Meta分析结果表明，VDR rs1544410与PD易感性无关，且分层分析表明，rs2228570与亚洲人PD易感性相关，而与高加索人PD易感性无关。
3 儿茶酚-O-甲基转移酶(catecholamine-O-methyltransferase，COMT)基因
COMT是一种重要的代谢酶，参与了多巴胺和去甲肾上腺素等儿茶酚胺类神经递质的失活。因此，COMT活性的增加可能直接降低PD病人黑质多巴胺的含量。人COMT基因位于染色体22q11.1~q11.2，Val158Met基因多态性位点在第4个外显子158号密码子上，使氨基酸从缬氨酸变为蛋氨酸。Wang等认为，与其他民族相比，COMT Val158Met基因多态性与日本人和印度人PD的相关性更密切。研究表明，携带Val等位基因人群的COMT活性比携带Met等位基因人群高3~4倍。因此，Val158Met基因多态性可使COMT活性降低，从而增加PD病人抑郁的发生率。然而，一项针对中国PD病人的研究结果表明，尚未发现Val158Met多态性与PD抑郁之间的相关性，该位点基因多态性并非中国PD抑郁人群的遗传易感因素。恩他卡朋是一种常见的COMT基因抑制剂，可以通过阻断COMT基因，抑制左旋多巴在外周的代谢，使血浆左旋多巴浓度保持稳定，并能增加其进脑量，提高治疗效果。李华钢等在中国人中使用恩他卡朋联合左旋多巴/卡比多巴（LCE方案）治疗PD，发现相对于携带COMT基因rs4680位点GA/AA基因型的PD病人，携带GG基因型的PD病人“开”期时间延长，“关”期时间缩短，PD综合评分量表(the unified Parkinson"s disease rating scale, UPDRS)Ⅱ～Ⅳ评分降低，且抑郁和生活质量的改善情况也更优。
4 脑源性神经营养因子( brain-derivedneurotrophic-factor，BDNF)基因
BDNF基因位于染色体11p13。BNDF在大脑中分布广泛，在神经系统的发育、分化和存活中至关重要。越来越多的证据表明，BDNF基因多态性可能影响PD的患病率或临床病程。与正常对照组相比，PD病人中黑质致密部( substantia nigra pars compacta，SNPC)存活的多巴胺能神经元表达的BDNF水平较低。因此，BDNF的减少可能与PD黑质多巴胺能神经元的丢失和PD的发病有关。同时，PD病人血清BDNF水平也明显降低。Zintzaras等的研究表明，BDNF Val66Met与PD易感性无关，但亦有研究显示其可能是PD病人认知功能障碍的危险因素。Svetel等的观点与之相反，认为这种多态性与PD病人的认知功能之间不存在关联。最近的研究显示，BDNF Val66Met基因多态性的GG基因型与PD的发生及抑郁和焦虑的严重程度相关。据报道，在使用多巴胺能药物治疗过程中，与携带2个Val等位基因的PD病人相比，携带Met等位基因的PD病人更早发生左旋多巴诱导异动症( L-dopa-induced dyskniesia，LID)。
5 β葡萄糖脑苷脂酶（P-glucocerebrosidase，GBA）基因
GBA基因位于人染色体1q21。越来越多证据显示，基因的变异可导致其活性降低，GBA基因与散发性PD的发生有密切联系，但其在PD中的具体机制尚不清楚。研究显示，GBA基因的突变将改变细胞膜的脂质组成，促进SNCA在细胞质中的积聚，不仅会对神经元产生氧化毒性作用，还会导致囊泡循环障碍，从而促进PD的发生。与PD相关的GBA基因突变位点主要是N370S、L444P和R359X等。Amaral等的研究表明，GBA基因N370S和LA44P多态性与巴西北部地区人群PD的发生相关。此外，另一项在以色列人群中的研究发现，大多数PD病人的GBA基因发生N370S和LA44P突变。
6其他
PITX3基因位于第10号染色体上，PITX3是一种转录因子，对中脑多巴胺能神经元的早期分化、功能和存活具有重要意义。PITX3基因多态性可导致多巴胺能神经元的发育及功能出现显着障碍，增加罹患PD的风险。PITX3 rs4919621( A>T)和rs2281983( C>T)基因多态性与PD的易感性关系密切。同时，PITX3基因多态性可能增加PD病人发生痴呆的风险。Qiu等的研究结果表明，在亚洲人群中，PITX3基因rs3758549位点与PD的易感性显着相关，尤其是与早发性PD相关，而与白种人PD的发生无关。
目前已知的与PD相关的多巴胺受体(dopamine receptor，DR)基因主要有DRD2、DRD3、DRD5。DRD2基因位于染色体11q23上，参与突触前和突触后神经元的多巴胺作用。DRD2TaqIA( rs1800497)是该基因的主要遗传变异，不仅与运动症状波动和运动障碍等有关，也与左旋多巴治疗PD病人的疗效相关。
目前，研究较为深入的基因还包括亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因、单胺氧化酶(monoamine oxidase B，MAOB)基因、多巴胺转运体(dopamine transporter，DAT)基因、囊泡单胺转运蛋白(vesicular monoamlne transporter，VMAT)基因等。
7总结
综上所述，尽管目前有关PD与基因多态性的研究报道越来越多，但是各研究结果尚不一致。为了获得全面可靠的结论，今后应在不同民族中进行大样本、多中心的表型研究和功能分析，并对基因多态性与PD易感性之间的关系进行更可靠的评价，以便更加了解具体的发生机制，为PD的诊断、治疗及预后判断提供更加准确的理论依据，为设计出治疗PD的新型靶向药物奠定理论基础。
参考文献略
选自：《实用老年医学》7月第33卷第7期，系本平台首发，转载请标明出处！
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