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前言
过去几年里，免疫检查点抑制剂(ICIS)以T细胞上的抑制性受体为靶点，激活抗肿瘤免疫反应，成为全球抗肿瘤最热门的靶点。人源化的抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA 4)抗体ipilimumab与历史其他药物治疗数据相比，已使转移性黑色素瘤的生存期增加了一倍，并于被FDA批准用于临床。
阻断另一种免疫检查点分子，程序性细胞死亡1(PD1)或其配体PD1配体1(PD-L 1)，比anti-CTLA4 具有更高的反应率和较低的副作用发生率。因此，针对PD1-PD-L1轴的抗体已被批准为恶性肿瘤的二线或一线疗法，这些恶性肿瘤包括黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌、肾细胞癌(RCC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、膀胱癌、肝癌和食道癌。虽然比之前的抗肿瘤疗法，免疫检查点抑制剂已经取得了很大进步，但大多数接受ICIS的患者并没有从中受益。因此，基础，临床，及药物研发的科学家，开始致力于寻找预测药物响应的生物标记物，更好地理解和克服耐药性机制。
最近的临床试验结果强调了有效的基于生物标志物的患者选择的必要性。例如，尽管抗PD1抗体Keytruda（Pbrobrolizumab）和Opdivo(Nivolumab)I/II期试验结果相同，但III期临床的结果显示，仅pbrobrolizumab 而不是nivolumb可以用作为非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。在这些试验中使用了预先确定的生物标记物。人们认为，不同的检测方法、患者的差异和评估作为患者选择的生物标志物的PD-L1表达标准的不同，可能导致了临床实验结果的差异。除了指导临床试验设计之外，准确的预测生物标记物对于患者临床上个性化免疫治疗至关重要。关于使用哪种免疫疗法，或是否需要联合治疗的决定，理论上应该有合理的指导，以最大限度地控制疾病，减少副作用，并将医疗费用降到最低。此外，虽然总体上免疫治疗的副作用少于化疗，但仍然需要确定最有可能遭受治疗相关毒性的患者，以便对其进行适当的监测和治疗。
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肿瘤抗原
为了理解为什么只有少部分患者从ICIS中受益，首先必须探索适应性免疫系统如何检测和识别肿瘤是外来的还是非自身的。几乎所有核细胞在其细胞表面都表达主要的组织相容性复合体MHC（由人类白细胞抗原(HLA)基因复合物编码)。MHCⅠ类分子结合来自细胞内蛋白质的短肽(8-11个氨基酸)，将所有核细胞表面抗原呈现到CD8 T细胞。在识别抗原(例如，病原体源或肿瘤源表位)后，T细胞被激活，增殖和破坏呈现识别抗原细胞。一般来说，肿瘤相关抗原，即免疫系统承认为非自我的肿瘤蛋白，可分为两大类：非变异自我抗原和MHC-I和MHC-Ⅱ限制性新抗原，它们是由非同义体细胞突变引起的。
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肿瘤自身抗原
自身抗原包括在肿瘤细胞中异常表达或过度表达的非突变蛋白.例如，1）肿瘤细胞的转录或表观基因重排可导致，原来仅限于滋养细胞和男性配子的蛋白质表达，如黑色素瘤相关抗原(Mageas)和纽约食管鳞状细胞癌1(NY-ESO-1)。由于滋养细胞和雄性配子普遍缺乏MHC I分子的表达，CT抗原被认为是肿瘤细胞选择性呈现给免疫系统的抗原，提示它们可能是免疫治疗的有效靶点。2）谱系特异性分化标记，如melan-A，PMEL酪氨酸酶，代表了另一类肿瘤自身抗原。这些蛋白质表现出组织特异性的表达，并且经常在肿瘤中过度表达。
虽然非突变的肿瘤自身抗原可以成为免疫治疗的靶点，但它们所引起的免疫反应可能至少部分受到中枢耐受的限制。值得注意的是，到目前为止，很少有肿瘤自身抗原表达与改善ICI反应之间的普遍关联。然而，有报道称，在某些特定的Magea CT抗原的表达增加与ici反应不佳之间存在着某种令人惊讶的关系。具体来说，这个八基因簇，被称为“抗CTLA 4抗药性Magea”(CRMA)簇，与抗CTLA 4的反应不佳有关，而不是抗PD1治疗。这一结果在两组接受ipilimumab 治疗的黑色素瘤患者中进行了观察。虽然这种关联的确切机制尚不清楚，但人们认为CRMA的表达会导致自噬的减少或缺陷，这反过来可能会干扰抗原的处理和呈递。值得注意的是，在接受免疫治疗的人群中，CRMA的表达可以预测整体生存(Os)的不利因素，而在肿瘤基因组图谱(TCGA)中的单纯黑色素瘤组中则不然，这表明CRMA的表达是抗CTLA 4治疗的预测生物标记物，而不是整个疾病预后的预测指标。该基因信号在抗CTLA 4和抗PD1联合治疗中的预测价值具有重要意义。联合使用ipilimumab和nivolumab可以提高应答率，但与治疗相关的毒性也显著增加了。为了最大限度地减少毒性，确定哪些患者不会受益或不需要联合治疗是至关重要的，CRMA基因表达信号可能能够识别这些患者。
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肿瘤突变抗原/肿瘤特异性抗原
尽管自身抗原对肿瘤免疫有贡献，但许多小鼠或人类肿瘤免疫应答的主要靶点是肿瘤特异性新抗原肽，这些肽来自肿瘤基因组中的体细胞突变。事实上，在黑色素瘤1和NSCLC 等癌症中观察到了一些最佳的初始ICI应答率，这些癌症通常由于紫外线和香烟烟雾的致突变效应而具有较高的突变负担。
非同义单核苷酸变异(Nssnvs)在肿瘤中被称为肿瘤突变负荷(TMB)，可能影响产生免疫原肽的几率，从而影响患者的ici反应。事实上，在两组黑色素瘤患者中，那些从ipilimumab(被定义为稳定或消退的疾病至少6个月)中获得持久临床利益的患者平均治疗前的TMB高于那些没有受益的患者。此外，TMB大于100突变的患者在统计学上有显著的OS优势。对黑色素瘤患者的第二项研究重申了高TMB与ipilimumab应答之间的联系。类似的结果将TMB、无反应和无进展生存期(PFS)联系起来。
随着对黑色素瘤和非小细胞肺癌的初步观察，在多种肿瘤类型中发现了高TMB与ICI反应之间的显著关联，其中包括尿路上皮癌11例，小细胞肺癌45例，NSCLC和黑色素瘤的独立队列和人类乳头瘤病毒(HPV)阴性的HNSCC 。此外，对27种肿瘤类型的Meta分析表明，通过线性回归分析，平均应答率与log(TMB)呈正相关。这一分析中显著的异常值是Merkel细胞癌和RCC，两者的反应都好于单纯TMB的预期，而错配修复(MMR)熟练的大肠癌的反应比TMB本身预测的要差得多。这些观察表明，虽然TMB与ICI反应之间的联系很强，但也涉及其他因素。例如，人们认为来自癌病毒如Merkel细胞多瘤病毒和HPV的蛋白质可能作为免疫原性的新抗原。的确，TCGA数据集的生物信息学分析显示，当肿瘤被致癌病毒感染时，胃、尿路上皮和HNSCC癌的细胞溶解活性增加，表明病毒驱动的肿瘤与内源性抗肿瘤免疫应答之间存在关联。此外，不同的肿瘤类型可能有不同的手术免疫检查点，因此对icis的反应也不同
虽然综合数据显示TMB 和ICI 反应在肿瘤类型之间存在显著的关联，但在某些肿瘤类型TMB个ICI之间关系不大。例如，RCC，HPV-阳性的HNSCC患者和黑色素瘤患者的临床研究(他们随后接受了抗PD1)表明，治疗前TMB与抑制PD1通路的反应之间没有显著的关联。此外，一项对19种癌症类型的大规模生物信息学分析得出结论，免疫浸润与复发突变引起的癌症的突变或新抗原负荷有关，而与复制数改变(如乳腺癌和胰腺癌)无关。有趣的是，这项研究再次发现RCC是一个明显的离群点；它在所有研究的癌症中具有最高的免疫浸润评分，但有一个较低的突变负担。此外，即使有统计学意义的关联存在，TMB本身并不能明确区分所有应答者和非应答者-有些TMB高的患者没有反应，反之亦然。有人认为，由于肿瘤免疫相互作用的复杂性，静态生物标记物可能不足以准确预测反应，因此可能需要动态生物标志物。
最近对匹配的治疗前和治疗中的黑色素瘤肿瘤的基因组分析已经开始测试动态生物标记物在免疫治疗中的应用。本研究中的患者接受了抗PD1的治疗，或者以前接受过抗CTLA-4的治疗，或者接受过免疫治疗。值得注意的是，治疗前与OS相关的TMB仅在免疫治疗组，而不是在总体队列中.然而，早期(4周)的治疗改变相关TMB(ΔTMB)与整个队列中的抗PD1反应和OS密切相关。虽然ΔTMB似乎是抗PD1疗效的可靠指标，但其临床应用可能具有挑战性。由于ΔTMB的测定需要在治疗中进行活检，因此这个指标不能作为初步治疗决策的指南；然而，它可能有助于对患者是否对抗PD1治疗作出反应的早期评估。循环无细胞DNA(CFDNA)的测序是一种非侵入性监测ΔTMB的方法。，深入研究肿瘤免疫相互作用的机制可以发现，TMB很可能只是肿瘤免疫基因组学的“冰山一角”
主要参考文献
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Jonathan J. Havel,Nature Reviews Cancer,（）
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