进行性多灶性白质脑病（Progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）是由John Cunningham病毒（JCV，人类乳头多瘤空泡病毒的一种）的裂解性感染导致中枢神经系统（CNS）少突胶质细胞进行性破坏的一种罕见疾病。通常在全身免疫抑制的情况下，休眠的系统性JCV感染再次激活。新型免疫调节药物的应用改变了PML本来的面貌和预后。在这种情况下，PML的诊断或JCV相关疾病的排除具有挑战性，原因如下：（1）这些患者罹患PML的相对风险/发生率（那他珠单抗治疗的患者除外）在很大程度上是未知的; （2）临床症状，影像学表现和疾病进程多变; （3）脑脊液（CSF）中即使仅有很少量的JCV拷贝仍可出现PML;（4）对这些患者PML警惕性的提高使得PML在早期阶段被发现;（5）必须考虑中枢神经系统基础疾病，如多发性硬化（MS）。
流行病学和危险因素
在普通人群中，JCV血清阳性率约为35％-39％（不同报道33％-91％不等），而尿检出率约为70％。估计57.1％的MS和视神经脊髓炎患者JCV血清阳性。虽然在免疫功能健全个体中，JCV感染通常无症状，但随着免疫细胞（特别是T淋巴细胞）数量减少，中枢神经系统免疫监视功能低下可导致症状性感染，发展为PML。
中枢神经系统免疫监视功能不全可在多种情况下发生：
1. 血液系统恶性肿瘤：PML最初报道见于血液系统恶性肿瘤患者，估计患病率为0.07％，非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病和骨髓移植患者发病率分别为8.3/10万人/年,11.1/10万人/年和35.4/10万人/年。有两个因素导致罹患PML的相对高风险：大部分淋巴细胞已转化，不能参与免疫反应; 此外，治疗诱发的免疫抑制可加重免疫缺陷。
2. 自身免疫性疾病：PML可见于未进行免疫治疗的自身免疫性疾病患者中。如系统性红斑狼疮，其发病率约为2.4/10万人/年，而结节病可导致淋巴细胞减少，并后续出现PML。自身免疫性疾病通常采用免疫抑制剂治疗，因此，这些情况下发生的PML可能与治疗相关。
，在单克隆α4-整合素-抗体那他珠单抗治疗的复发-缓解型MS患者中报道3例PML，是“药物诱发PML新时代”的起点。那他珠单抗诱导的JCV感染CD34+细胞迁移和已知的JCV反式激活因子POU2AF1/SpiB的上调可能为潜在机制。截止6月，已有总共781例的那他珠单抗相关PML报道，全球总发病率为4.16/每1000名那他珠单抗治疗的患者[95％置信区间（CI）3.87-4.46]。
最近报道了21例芬戈莫德治疗的MS患者出现PML，其未归因于先前的那他珠单抗治疗[截至5月，估计发病率3.71/10万患者/年（95％CI 2.29-5.67）]，以及19例（14例牛皮癣，5例MS）富马酸二甲酯（DMF）治疗患者出现PML，绝大多数存在长期严重的淋巴细胞减少。芬戈莫德和富马酸酯诱发PML的风险虽然相对较低但仍需重视。
嵌合抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗也与PML有关。然而，估计利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎患者发生PML的相对风险低至1/30000。截至11月，有6例接受重组人源化抗CD20抗体Ocrelizumab治疗患者出现PML的报道，但作者将其归因于先前使用那他珠单抗（5例）和芬戈莫德（1例）的滞后效应。PML与许多其他免疫调节药物有关，但风险较低，如在硫唑嘌呤，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，糖皮质激素和甲氨蝶呤治疗患者中均有发生PML的个案报道。
3. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染：HIV感染患者可出现PML，但在广泛使用高效抗逆转录病毒疗法（HAART）后风险降低。发生PML的相对风险取决于CD4+T淋巴细胞计数，诊断时中位细胞数为50-70个/mm3。
4. 其他导致免疫抑制的系统性疾病：令人惊讶的是，严重的免疫抑制似乎并不是PML发生的必要先决条件。已有报道PML可见于肝硬化，肾功能衰竭，神经退行性疾病和妊娠患者。此外，特发性CD4+淋巴细胞减少症是潜在的隐匿性免疫抑制，使其面临机会性感染的风险。
PML风险评估
1. 那他珠单抗：由于相对高风险，那他珠单抗治疗患者的PML风险评估研究较多。目前常用的危险分层策略包括：（1）JCV特异性抗体应答的血清学检测；（2）CNS免疫缺陷的替代参数（那他珠单抗治疗时长，先前的免疫抑制）。那他珠单抗治疗的患者抗-JCV阴性时，估计PML相对风险<1/1000，而抗-JCV阳性且合并先前免疫抑制剂使用和长期那他珠单抗治疗的患者，其相对风险13/1000。高风险组每3-6个月应行MRI检查，延长间隔剂量可以显着降低PML风险但不会对疗效产生负面影响。近来，相对于标准化截点样本的系统性JCV抗体浓度定量（抗体指数）已得到关注，因为增加的抗体水平可能对应于较高的病毒载量，复制速率和原型非编码控制区域的重排。在没有先前免疫抑制剂治疗的患者中，抗-JCV抗体指数≤1.5对应于PML低风险[0.1/每1000名患者（99％CI 0-0.3）]，而抗-JCV抗体指数＞1.5导致患者在那他珠单抗开始使用后24月内PML风险增加[1.0/每1000名患者（99％CI 0.84-1.07）]。这不应与鞘内抗体合成混淆，鞘内抗体合成也通过'抗体指数'计算，在下文中描述。
2.评估其他治疗中PML风险的策略：在引起淋巴细胞数减少的药物中，淋巴细胞减少的程度被认为是评价免疫缺陷的替代指标。富马酸酯治疗时，建议每3个月定期检测一次血细胞分类计数，以识别有风险的患者，并且已经发布了DMF治疗期间合并长期（>6个月）3级淋巴细胞减少（<500/mm3）患者的安全建议。虽然大多数DMF相关PML患者存在严重（<500/mm3）和长期（>2年）的淋巴细胞减少，但近来的病例报道提示中度淋巴细胞减少（>500/mm3）也可出现PML，需要引起警惕。
PML的临床特点：典型和不典型表现
PML典型表现为进行性皮质症状，例如轻瘫，认知功能下降，感觉缺损，步态障碍，协调困难，偏盲或失语。高达20％的非那他珠单抗相关PML患者和高达36％的那他珠单抗相关PML患者在病程中可出现癫痫发作。尽管术语“白质脑病”提示主要累及脑白质，但最近研究表明皮质少突胶质细胞和神经元的JCV感染似乎有共同的特征。甚至有仅局限于皮质病变的PML报道。PML的皮质受累也可由皮层灰质中的星形胶质细胞和少突胶质细胞感染导致皮质轴突脱髓鞘来解释。这种JCV诱发的脱髓鞘和大脑皮质的炎症可导致癫痫发生，故临床常见癫痫发作。
MRI特征
MRI对于发现临床前（甚至在症状出现前数月）那他珠单抗相关PML的早期信号改变非常敏感。PML通常表现为单个或多个不对称白质病变，体积较大，多累及弓形纤维（U形纤维），且罕见占位效应（图1）。典型的PML病变不局限于单支血管分布区，且可融合，累及多个脑叶白质。病变在T1WI上呈低信号，T2WI和FLAIR上呈高信号，一般无灶周水肿（图1）。PML病灶朝向白质侧边界不清，但朝向皮质侧边界清晰。
（图1：“经典型”PML呈T2WI高信号[a-b]，T1WI低信号[c]，T1增强未见病灶强化[d]）
此外，在具有星形外观（“银河外观”）的较大PML病灶附近和周围可见小的点状T2病变（图2a）。在出现较大PML病灶之前，可以在PML症状前期观察到这种点状T2病变。
（图2：a：T2WI可见脑干点状病变；b：增强T1可见顶叶病灶边缘强化；c：小脑受累的PML；FLAIR可见小脑半球高信号病灶，不伴有强化[未放图]；d：矢状位FLAIR可见小脑萎缩）
MRI信号变化也可以帮助区分PML病灶进程。在DWI上，PML病变常表现为中央低信号，周围高信号，提示白质病变边缘弥散受限（图3）。DWI高信号和ADC低信号可能提示疾病活动区域，有助于区分活动性和陈旧性胶质细胞病变。
（图3：a：T2WI可见颞顶叶病灶伴皮质受累，以及丘脑病灶；b-c：DWI可见环状高信号伴ADC低信号；d：典型MRS可见N-乙酰天冬氨酸[NAA]峰降低，胆碱[Cho]和乳酸[Lac]峰升高；e：增强T1可见病灶边缘强化）
在MS患者中区分新的MS病灶和PML病灶具有挑战性。近来，在那他珠单抗治疗MS患者的MR药物安全监视研究表明，点状T2病变，皮层灰质受累，近皮层白质受累，朝向灰白质边界不清混合病灶，大小>3cm以及病灶强化与PML相关，而局灶性病变以及位于脑室周围与新的MS病变相关。 值得注意的是，那他珠单抗治疗的MS患者中的这种PML病变可在症状出现前平均5.2月发现，且78%的确诊前MRI扫描明显可见。7T MRI上，环形强化的MS病灶可见中央静脉，而在出现融合的PML病灶之前为点状或银河样T2病变，可见超高场强MRI或有助于两者区分。
炎症型PML
主要局限于PML病灶外周的强化在HIV和那他珠单抗相关PML中的发生率分别<15％和30％-40％（图3e）。在那他珠单抗相关PML中，该强化可能反映了由于血脑屏障的破坏或淋巴细胞的转运导致的持续炎症活动。而免疫抑制的HIV阴性PML患者中经常观察到的强化可能提示PML的炎症型亚型或PML免疫重建炎性综合征（PML-IRIS）的早期阶段。通过缺乏病变肿胀和灶周水肿，可以将炎症型PML病变与PML-IRIS区分开来。
免疫重建炎性综合征
在先前免疫功能不全的患者中免疫系统部分或完全重建可导致对感染性病原体的炎症反应，其特征在于现有临床症状的恶化或出现新的功能缺损。该综合征被称为免疫重建炎性综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS），最常与HIV免疫抑制有关，CD4+T细胞计数增加以及HIV血浆负荷降低可反映免疫重建。
在那他珠单抗相关PML中，停药和血浆置换可能导致PML-IRIS。在没有血浆置换的情况下，由于那他珠单抗的长期作用，甚至可以在停药几个月后观察到PML-IRIS。MRI已经成为早期检测IRIS的重要手段，其标准包括病灶强化和现有PML病灶快速进展，伴水肿和潜在的占位效应。最近一项研究表明，病灶外周的片状和点状强化是PML-IRIS最常见及早期征象，见于高达86%的那他珠单抗治疗患者合并PML-IRIS。
幕下PML
PML也可累及幕下结构。最近一项关于那他珠单抗相关PML患者的研究发现，33％的患者最初就有幕下受累，其中1/3的患者具有独特的幕下表现。最常见的症状是共济失调，辨距不良，构音障碍和轻瘫，主要累及小脑和脑桥（图2c）。
颗粒细胞神经元病（Granule cell neuronopathy）
颗粒细胞神经元病是新近认识的中枢神经系统JCV病的表型，由JCV直接感染小脑颗粒细胞所致（图2d）。患者表现为进行性小脑综合征（步态共济失调，构音障碍和肢体共济失调），伴有MRI上进展性小脑萎缩。特定JC病毒株中其他高度保守的VP1 C-末端的突变可能使得病毒由嗜胶质细胞到嗜小脑颗粒细胞的转变。
极少数情况下，JCV可能导致脑膜炎和脑膜脑炎，CSF中JCV聚合酶链反应（PCR）阳性，而其他嗜神经病毒阴性（图4）。
（图4：脑JCV病的不同临床和影像学表现；*JCV脑膜炎基于单个病例报道）
诊断
任何存在免疫功能受损且出现进行性神经系统症状的患者均应考虑PML的可能。PML可以通过脑组织活检或临床，影像以及病毒学检测来诊断。组织病理学发现脱髓鞘，怪异星形胶质细胞和增大的少突胶质细胞以及免疫组化检测到JCV抗原可确诊（图5）。
（图5：PML的诊断流程；PRES：可逆性后部脑病综合征）
在临床实践中，通常结合临床，影像学和实验室检测来诊断PML。除了相符合的临床和影像学发现之外，CSF中JCV PCR阳性是确诊本病所必需的。但是，CSF PCR结果可能阴性，因为JCV拷贝数非常少而低于检测下限（目前美国国立卫生研究院实验室为每毫升10个病毒基因组拷贝）。药物诱发的PML（初始JCV PCR中假阴性率为34％）或IRIS的患者通常存在这种情况，可能由于免疫重建引起的局限性病毒复制或仅有部分CNS免疫监视抑制所致。此时建议重复进行CSF检测。
最近发现，CSF JCV PCR阴性的PML患者可通过另外的方法诊断。成对的CSF和血清标本中的鞘内JCV抗体指数可反映鞘内合成的JCV特异性抗体的程度。其值高于1.5（提示CSF中JCV特异性IgG比被动扩散预期的多1.5倍）或随时间增加可提示CNS中潜在的JCV感染。但有待进一步的验证。如果临床和影像学检查怀疑PML，但CSF中无法通过PCR检测到JCV，仍应考虑行脑活检确诊。此外，对可能有潜在隐匿性免疫抑制的PML疑似病例的辅助检查不应局限于血细胞分类计数，还应包括T细胞亚群。
重要的鉴别诊断
在HIV阳性患者中，可能存在类似临床和影像学表现的疾病包括HIV脑病和原发性CNS淋巴瘤。与PML相比，HIV脑病往往更加对称，且皮质下白质长不受累，而原发性CNS淋巴瘤通常表现为明显的水肿和强化。在HIV阴性患者中，可能貌似PML的疾病包括线粒体脑病，CNS血管炎，急性播散性脑脊髓炎，视神经脊髓炎谱系疾病，可逆性后部脑病综合征，水痘-带状疱疹病毒性脑炎和CNS恶性肿瘤如高级别胶质瘤。
治疗/管理
目前尚无PML特异性治疗手段，主要方法是恢复宿主适应性免疫应答，以便重新控制JCV复制。对于HIV阳性患者中开始HAART，而HIV阴性患者则停用免疫抑制剂。在那他珠单抗相关PML中，可以行血浆置换，但近期研究发现血浆置换显着延长IRIS时间且没有观察到获益。器官移植患者合并PML应考虑使用最少剂量的免疫抑制剂。尚处于实验阶段的治疗选择包括白介素2、白介素7、5HT2AR拮抗剂等。
IRIS的治疗
如果正在接受HAART治疗的HIV阳性患者怀疑有IRIS，尚仍不清楚药物是否应暂时停用，因为中断治疗可能导致未来的耐药性。尽管没有共识，但给予类固醇激素可能对急性HIV-IRIS有效，可减少炎症反应。虽然在那他珠单抗相关IRIS中常推荐使用类固醇激素，但不应预防性给药，因其可能与更严重的功能性残疾有关。
在那他珠单抗和HIV相关PML-IRIS的病例中，已报道使用小分子CCR5拮抗剂maraviroc可获益，这可能与CCR5介导的炎症和CCR5依赖性病毒对接减少有关。
预后
PML的预后很大程度上取决于免疫缺陷的潜在病因和恢复宿主适应性免疫应答的可能性。血液系统恶性肿瘤患者2月生存率仍然低至10％，HIV阳性患者1年生存率在HAART治疗前后分别为9％-23％和50％-63％。药物相关PML的死亡率在自身免疫性疾病患者中为56.2％，移植后患者为68.4％，而肿瘤患者为83.3％。那他珠单抗治疗的MS患者的存活率较高，总体生存率为76％。那他珠单抗相关PML存活率提高的预测因素为年龄小，既往功能残疾少，无症状时诊断PML，MRI病变少以及病毒载量低。那他珠单抗相关PML存活者仍可有中度至重度的功能残疾，早期诊断与更好的预后相关。在足够的等待期后重新开始不同的疾病修饰治疗在PML存活者中似乎是安全的。
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