编者按：肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是预后较差的疾病。随着早期筛查体系的建立和发展、治疗方式的改进，以及新药研究的不断探索，许多患者得以早诊断、早治疗，总体生存时间特别是进展后的生存时间明显延长。“第十九次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”期间，空军军医大学第一附属医院西京消化病医院夏冬东医生介绍了目前肝癌的主要治疗方式及其对患者长期生存的影响。
夏冬东 王秋和 白苇 韩国宏
空军军医大学第一附属医院西京消化病医院
夏冬东教授
肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是预后较差的疾病。半个世纪以前，由于检查手段的局限，大多数患者是在出现肿瘤相关的临床症状时才发现罹患肝癌，而此时大多数都已是晚期肝癌，预后很差。随着早期筛查体系的建立和发展、治疗方式的改进，以及新药研究的不断探索，许多患者得以早诊断，早治疗，总体生存时间特别是进展后的生存时间明显延长。
随着技术的进步、新药的研发和实践，目前肝癌治疗方式呈现多元化，如索拉非尼、仑伐替尼、瑞格非尼、TACE、射频消融（RFA）、肝移植等都是证据高、推荐强的治疗手段，此外，新兴的免疫治疗也展示了较好的治疗效果。目前，EASL以及AASLD仍是基于BCLC分期系统推荐肝癌治疗策略，但实际上，全世界也仅有约1/3的地区按照BCLC分期系统进行治疗选择，许多地区根据当地肝癌特点来选择治疗手段，因此指南并不是“carved in stone”。
一、极早期和早期肝癌的治疗
对于极早期和早期肝癌，切除、移植、射频消融仍然是最主要的治疗手段，理想状态下，患者的预后极好，五年生存率60%～80%。然而，目前尚无证据确定上述治疗方式哪种最佳。
有关切除和射频消融在早期和极早期肝癌中的疗效比较，有很多回顾性研究和随机对照试验，绝大多数研究认为两者疗效无明显差别，仅少量研究表明切除比射频消融有优势。总体来说，两种治疗方式效果均较好，但两者比较存在争议，主要体现在以下方面：①两者生存都特别好，然而研究纳入的样本量较小，理论上，两种治疗方式疗效好，差异较小时，样本量应足够大才能比较出差异，因此结论缺乏稳健性；②纳入研究人群的肿瘤负荷、肝功能异质性较大，配对之后的样本量明显减少，得到的结果难以扩张；③中国地区研究居多，结果外延性较差。因此，对于切除与射频治疗早期和极早期肝癌，哪种更有优势需进一步研究。
理论上，肝移植是治疗肝癌最佳的方式。1996年Mazzaferro教授建立了米兰标准，肝癌患者满足其标准并进行肝移植的5年生存率超过70%。随着移植技术的进步，Mazzaferro教授建立“up-to-7”标准，使更多的肝癌患者从移植中获益（5年生存率达到70%），同时实现了个体化生存的预测。Mazzaferro教授基于“up-to-7”标准建立了“metroticket 2.0”，增加预后因素的同时，使得模型更加精确。除此之外，仍有许多学者建立了不同的移植标准，如：UCSF标准、多伦多标准、杭州标准等，满足标准的肝癌患者接受移植治疗后其预后均较好。
尽管切除、移植、射频效果好，但是并不是所有的患者都适合接受这些治疗，一些患者因为肿瘤的位置、年龄、伴随疾病、经济等因素而不能选择上述治疗，那么这些患者根据治疗分期迁移原则，应选择TACE治疗。，Burrel等在Journal of Hepatology 杂志发表了一篇关于DEB-TACE治疗不可切除肝癌的研究报告，结果发现行DEB-TACE治疗的BCLC A期肝癌患者的中位生存时间达到54.2月，3年生存率达到67.8%。同样，我们最近在Journal of Hepatology杂志发表的“Six-and-twelve”研究报告显示，接受cTACE治疗的低肿瘤负荷患者有较好的预后，中位生存时间分别为：训练队列43.3月和验证队列51.9月。因此，对于不可切除的早期肝癌，TACE的疗效也值得肯定。
二、中期肝癌的治疗
那么对于中期肝癌，由于其肿瘤负荷、肝功能、体能的异质性很大，导致其治疗方式的选择较多。例如，外科手术可能对某些肝功能良好的中期肝癌患者效果更好；索拉非尼可作为TACE失败或者TACE禁忌的患者的治疗选择；TACE联合索拉非尼以及SIRT、放疗或者免疫治疗均在临床实践中应用，但仍需进一步评估效果。
当患者肝功能、体能较好时，真实世界的中期肝癌治疗方案可能受患者的肿瘤负荷影响较多：对于低负荷患者，可能选择切除、TACE等治疗；对于中等负荷患者，可能选择TACE较多；对于高负荷，可能选择联合治疗，而这种模式之下，患者的预后可能也随之降低。此外，真实世界中的BCLC分期系统也面临一系列问题，如何定义早中期肝癌的明确界限仍需进一步探索。
目前，回顾切除治疗中期肝癌的临床研究，主要结果表明切除治疗中期肝癌是安全有效的，但是对于如何界定中期肝癌肿瘤负荷临界值仍存在争议，因此各研究纳入的人群存在较大异质性。
，周伟平教授等在Journal of Hepatology杂志发表的首个关于切除对比TACE治疗中期肝癌的疗效的随机对照研究表明，切除的疗效明显优于TACE。发表于Hepatology的meta分析提示切除治疗中期肝癌效果可能更优。
我们总结了一些关于切除对比TACE治疗中期肝癌的一系列研究，发现仍存在许多争议：①早中期肝癌肿瘤负荷界限存在争议，导致研究纳入人群不同，影响结局；②中期肝癌肿瘤负荷异质性大，研究样本量较小，难以反映出真实情况下患者受益情况；③多数研究为回顾性研究，且未进行匹配，结果仍存争议；④切除对比TACE治疗中期肝癌患者获益程度尚不明确，有待进一步研究。
因此，对于中期肝癌，切除是否优于TACE仍是“open issue”。
对于中期肝癌的标准治疗TACE，早在2002年的两篇随机对照研究及的meta分析就已确立了TACE在肝癌治疗中的地位。Lencioni等发表于Hepatology杂志的meta分析更是表明TACE疗效确切，3年生存率能达到40.4%。尽管TACE疗效明确，但是其治疗中期肝癌的异质性存在较大差异，3年生存率从26%到66%不等，这可能与各研究纳入人群差异较大有关，因此需优化中期肝癌的分层。
目前，对于中期肝癌，建立了风险评分模型，如HAP评分，“four-and-seven”标准，STATE评分，mHAP、mHAP-2、mHAP-3等评分。我们基于全国24家中心提出并建立了首个TACE理想人群的预后评价模型，即“Six-and-twelve”评分，在实现个体化预测的同时，可将患者分成预后不同的3组，相比既往提出的评分，其预测能力最佳。
随着索拉非尼的问世，TACE联合索拉非尼逐渐进入临床实践。既往大量研究均表明联合治疗安全有效，但是其有效性是否优于单纯TACE治疗需进一步探索。目前开展的联合治疗如SPACE研究、TACE-2研究均以失败告终，仅ASCO-GI上报道的来自日本的TACTICS研究得到部分阳性结果。
总结其研究结果差异的原因可能在于以下几点：①纳入人群差异较大，需细化入组标准，分层分析，寻找联合治疗最佳适宜人群；②On scheduled TACE可能会导致不合时宜的治疗，影响患者肝功能，易错失最佳治疗时机；③服药时间的差异，TACTICS研究平均服药时间明显长于其他的研究，服药时间越长，患者可能获益更多；④对于终点事件的定义差异可能导致结果的差异。
此外，我们最新结果发现对于中等肿瘤负荷的中期肝癌患者，TACE联合索拉非尼的疗效明显优于TACE。
三、晚期肝癌的治疗
自SHARP研究及东方肝胆医院研究确立了索拉非尼在晚期肝癌治疗中的地位以来，中对近20种分子靶向药物用于晚期肝癌一二线治疗的探索多数以失败而告终。不过，REFLECT研究表明，仑伐替尼治疗晚期肝癌的效果并不劣于索拉非尼，可作为晚期肝癌一线的治疗选择之一。RESORCE研究表明，瑞格非尼可明显延长索拉非尼治疗之后进展的肝癌患者的生存时间，确立了瑞格非尼作为晚期肝癌二线治疗的地位。此外，卡博替尼、雷莫芦单抗也都展示了其作为晚期肝癌二线治疗的疗效。
如今肝癌治疗进入新的阶段，以前对于TACE治疗后出现TACE refractory时，可能选择继续TACE治疗，现在可选择一线索拉非尼或者仑伐替尼治疗，二线的选择如瑞格非尼、卡博替尼等；对于不适合行TACE治疗的患者，根据治疗分期迁移原则，可选择仑伐替尼或者索拉非尼等治疗；对于索拉非尼进展后可选择瑞格非尼治疗。对于仑伐替尼治疗进展后能否选用瑞格非尼或者卡博替尼，以及二线药物如瑞格非尼进展后选择什么药物治疗，这些问题都需进一步探索解决。
回顾近的肝癌药物治疗探索之路，大多以失败而告终，而目前，肝癌的免疫治疗正如火如荼的开展。如nivolumab以及pembrolizumab等显示出较好的客观应答率（Oobjective response rate, ORR）。近期atezolizumab+贝伐珠单抗的研究也显示出令人期待的疗效，但总体而言，尚缺乏免疫治疗的长期随访的生存结果。
我们通过检索clinicaltrial网站发现：目前正开展许多关于免疫治疗作为外科切除、射频消融术后预防复发的辅助性治疗的研究，以及TACE联合免疫治疗、免疫治疗对比晚期肝癌标准治疗的研究，期待这些研究能取得理想的结果。
小结
总之，随着肝癌筛查体系和治疗体系的建立和完善，肝癌患者的预后明显改善。切除、移植、射频治疗早期肝癌疗效确切，但疗效比较仍存争议，TACE在部分早期患者中疗效值得肯定；中晚期肝癌异质性大，治疗选择多，选择适宜人群及危险分层的应用极为重要。尽管肝癌治疗选择在增多，但相对而言患者的预后仍然较差，特别是晚期肝癌，改善患者生存的探索之路仍旧漫长。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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