《Frontiers inEndocrinology(Lausanne).》杂志 年5月14日在线发表美国Hauser BM, Lau A, Gupta S, 等撰写的综述《垂体腺瘤的表观遗传学。The Epigenomics of Pituitary Adenoma.》（doi: 10.3389/fendo..00290）。
绝大多数垂体肿瘤是良性的，而且相应的行为也是良性的；然而，有一小部分是侵袭性的(invasive)，而且更具进袭性（aggressive），而极少小部分是明显恶性的（frankly malignant）。垂体肿瘤中驱动转化的细胞通路特征不明显，目前的分类方法与临床行为的相关性不可靠。表观遗传学的新技术，即在不改变基因序列的情况下研究基因表达的改变，为肿瘤的特征描述提供了一个新的维度，并可能对预测和管理具有意义。
作者对垂体肿瘤的早期表观遗传学研究进行综述，重点讨论组蛋白修饰（histone modification）、DNA甲基化（DNA methylation）和转录修饰（transcript modification）。
作者发现，在侵袭性和大型垂体肿瘤中，甲基化水平较高。在垂体肿瘤中，尤其是大腺瘤中，发现，DNA甲基转移酶存在过表达。启动子区CpG位点的甲基化差异可以区分几种类型的肿瘤与正常垂体组织。组蛋白修饰与垂体肿瘤中p53表达增加和无进展生存时间较长有关;与无功能性腺瘤相比，sirtuins（去乙酰化酶）在GH表达中的表达量较高，且与生长激素内的规模（size in somatotrophs）呈负相关。瓜氨酸化酶（citrullinating enzymes）的上调可能是泌乳素瘤的早期致病标志物。许多与细胞生长和信号传导相关的基因显示垂体肿瘤的甲基化状态发生了改变，包括细胞周期调节因子、信号转导通路的组成、凋亡调节因子和垂体发育信号。
作者认为，目前垂体肿瘤分类系统的临床预测能力有限，提示肿瘤亚型分类仍有待发现。正在进行的表观遗传学研究可以为在标准垂体肿瘤检查中添加甲基化和/或乙酰化筛查提供基础。确定肿瘤表观遗传学与相应的组织学、影像学和临床过程信息之间的相关性，最终可以为临床决策制定提供信息。
引言
垂体肿瘤至少占颅内肿瘤的15%。垂体前叶由多种产生激素的细胞类型组成，包括促肾上腺皮质激素细胞、生长激素细胞、泌乳素细胞、泌乳素生长激素细胞、促甲状腺素细胞和促性腺激素细胞，所有这些细胞都会产生肿瘤，导致垂体腺瘤诊断中包含的异质性肿瘤组(the heterogeneous group of neoplasms)。最近的研究表明,“垂体肿瘤（pituitary tumor）”这个词可能比“垂体腺瘤（pituitary adenoma）”更恰当,但本综述中所用的“腺瘤”在某些情况下能更为准确地反映发表在文献中的发现。这些肿瘤可以是反映它们一致的系统作用[分泌（producing）激素]的细胞谱系的功能性的（functional）,或无功能性的(non-functional),通过妥协性的垂体功能(compromised pituitary function)产生系统性的后遗症。每一个分组（Each general group）都可以通过侵犯邻近解剖结构中的任何一种而产生症状。这些群体和个体肿瘤可以有广泛的临床行为，从良性到高度侵袭性。目前的分类方法不能可靠地预测其长期行为和对治疗的反应。
为了更精确地预测和管理垂体肿瘤，研究了垂体肿瘤的生物学基础。基因突变的积累会导致下游的致癌变化，如持续增殖、侵袭、血管生成、生长抑制逃避（growth suppression evasion）和细胞死亡抵抗。这些突变可能包括DNA序列的改变，以及染色体的改变和拷贝数的改变(图1;表1).大规模基因组测序显示垂体腺瘤亚型存在多种突变。然而，总的来说，垂体肿瘤中驱动肿瘤发生的突变很少。因此，垂体肿瘤基因表达改变的非突变来源正在研究中。
表观遗传学—是研究基因表达的改变，而不是改变DNA 基因序列-提供肿瘤发生和疾病特征的另一种途径(图1),在其他酶中，由DNA甲基转移酶(DMNTs)造成的DNA甲基化，通常会通过减少甲基化片段的DNA的转录机制通路以静默基因表达(表1)。改变组蛋白的位置也会影响DNA转录。组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACs)和sirtuins蛋白调节组蛋白乙酰化作用,通常改善转录进入周围的DNA,而像RIZI等组蛋白甲基转移酶会改变甲基化,这提高了或者限制转录通路取决于甲基化的位置(表1)。组蛋白位置的改变也会影响DNA转录。组蛋白庹乙酰基酶雷(HDACs)和去乙酰化酶（sirtuins）蛋白调节组蛋白乙酰化作用,通常改善转录进入周围的DNA,而像RIZI改变组蛋白甲基转移酶甲基化,这提高了或者限制转录取决于甲基化的位点(表1)。组蛋白瓜氨酸化（citrullination）也能影响染色质的表达,并且它可以由肽酰精氨酸脱氨酶（peptidylargininedeaminase）(PAD)(表1)。
表观遗传变化也能改变mRNA转录水平，导致基因表达上调或下调。信使RNA (mRNA)转录水平的变化可以作为致癌转化的一部分发生(图1;表1)。mRNA表达的改变可以调节下游蛋白表达水平的变化，进而驱动细胞功能。此外，长链非编码RNA (lncRNA)和microRNA (miRNA)的差异表达可导致或伴随肿瘤发生(表1)。
将表观遗传学纳入其他类型癌症的肿瘤分类方案提高了临床可靠性。在乳腺癌中，启动子CpG岛的DNA高甲基化与某些激素受体的存在以及临床肿瘤进展相对应。同样，胶质母细胞瘤启动子甲基化与治疗反应相关，基于DNA甲基化的分类方案已在脑膜瘤的肿瘤亚型分类和预后中显示出实用价值。对于垂体肿瘤，由于垂体中存在多种细胞类型，可产生具有多种分泌特性的肿瘤，亚型分类是一个较为复杂的问题。此外，除了转移外，垂体肿瘤恶性程度的标准尚不清楚。最近对垂体肿瘤表观遗传学变化的研究为垂体肿瘤的分类提供了新的见解，并可能增强对临床行为的预测。
目前的分类方案
世界卫生组织(WHO)根据垂体腺垂体细胞谱系根据转录因子和激素表达将肿瘤分为嗜酸型、促肾上腺皮质激素型和促性腺激素亚型。激素和转录因子的缺乏定义了零细胞腺瘤。具有侵袭性、快速生长、复发和耐药性倾向的亚型被归类为临床进袭性（aggressive）亚型。在文献中，“进袭性（aggressive）”、“侵袭性”和“大型”等术语，尽管这些术语指的是垂体肿瘤的不同特征，有时可以互换使用。这篇综述保留了与从被引文献中所讨论的发现相同的术语。临床上进袭性肿瘤通常具有高的有丝分裂活性和Ki-67表达，但不能由单一的生物标志物来定义。侵袭性肿瘤是由临床、放射学和组织病理学的发现松散地定义的，并不一定意味着疾病控制或复发风险方面的临床进袭性。进袭性肿瘤由临床特征来定义，主要反映肿瘤的复发率。多达45.5%的垂体腺瘤可见硬脑膜侵袭。结合多种信息模式对肿瘤进行分类可能提供更准确的预后信息。新的生物标志物可以促进垂体肿瘤的分化，使其成为临床更有用的分类。
目前的限制和未来的方向
现有垂体肿瘤分类系统预测临床行为的能力有限，促使人们研究具有临床意义的分子分类学。虽然表观遗传学特征尚未被纳入垂体肿瘤的临床决策中，但甲基化和表观遗传学特征的重要性在脑肿瘤中越来越受到重视，具有临床意义。鉴于许多垂体肿瘤没有复发性致癌突变和拷贝数改变，表观遗传学机制为进一步探索提供了一个有趣的生物学途径。
在制定可行的治疗策略之前，需要进一步阐明基因去调控的机制。有几种抑制表观遗传学修饰的化合物获得了FDA的批准，但目前仍有待确定，在总体上影响DNA甲基化和组蛋白修饰的化合物，是否能够提供特异性和有效性，靶向垂体肿瘤中失去控制的基因通路。调节表观遗传学修饰作为更有针对性的策略，尽管目前仍处于早期发展阶段，可能给垂体肿瘤的治疗带来希望。最终，表观遗传学、遗传学和组织病理学特征的综合分类可能会增强分子分类学（molecular taxonomy）在临床应用中的集体预测能力。
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