老年2型糖尿病患者骨代谢标志物与骨密度的相关性分析 老年2型糖尿病患者骨代谢标志物与骨密度的相关性分析
柯文才， 武 强， 顾云霞
（复旦大学附属上海市第五人民医院检验科，上海 200240）
摘要：目的探讨2型糖尿病患者（T2DM）骨代谢标志物水平与骨密度的相关性。方法采用双能X线骨密度仪测定200例老年T2DM患者腰椎及髋骨的骨密度，根据骨密度水平将患者分为3组：骨量正常组（75例）﹑骨量减少组（72例）﹑骨质疏松症组（53例）。测量所有患者身高﹑体重并计算体重指数（BMI）；采用电化学发光免疫法测定骨代谢标志物，包括总骨Ⅰ型前胶原N端肽（TPⅠNP）﹑Ⅰ型胶原羧基末端肽（β-CTX）﹑骨钙素（BGP）﹑25-羟基维生素D[25（OH）D]；同时测定空腹血糖（FBG）﹑糖化血红蛋白（HbA1c）﹑空腹C肽﹑甲状旁腺素（PTH）﹑血清钙﹑24 h尿蛋白（UP）。结果与骨量正常组比较，骨量减少组和骨质疏松症组BMI及空腹C肽﹑25（OH）D﹑BGP﹑TPⅠNP水平降低（P＜0.05），β-CTX﹑24 h UP﹑PTH﹑HbA1c水平升高（P＜0.05）。3组间年龄﹑糖尿病病程及FBG﹑钙水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。骨密度与BGP﹑TPⅠNP﹑25（OH）D呈正相关（r 值分别为0.273﹑0.269﹑0.223，P值分别为＜0.01﹑＜0.05﹑＜0.01），与β-CTX呈负相关（r= -0.246，P＜0.01）。结论骨代谢标志物与骨密度密切相关。T2DM患者易发生骨量减少，甚至合并骨质疏松症。
关键词：骨代谢标志物；25-羟基维生素D；2型糖尿病；骨密度
糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，不仅影响机体糖﹑脂﹑蛋白质的代谢，同时还影响骨的代谢。老年糖尿病患者多合并发生骨量减少﹑骨组织微结构改变，导致骨脆性增加，易进一步发展为骨质疏松症，致使发生骨折的危险性增高。骨质疏松症是一种静态疾病。随着人口数量和人均寿命的增加，骨质疏松症这个问题越来越严重。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的报告，骨质疏松症是继心血管疾病后的第2大医疗问题，严重影响人类生活及健康。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者并发骨质疏松症以及骨质疏松性骨折的风险明显高于普通人群[1]。有研究显示血清骨代谢标志物的变化要早于骨密度的改变[2]。骨代谢生化指标可以早期反映骨的转化水平及破骨细胞和成骨细胞功能，不仅可用来监测骨质疏松症患者治疗的时效性和疗效，还可预测骨折发生的风险[3]。为此，我们测定了T2DM患者骨代谢标志物及骨密度水平，同时记录其他临床生化指标，探讨T2DM患者骨量改变的相关影响因素。
1 材料和方法
1.1 研究对象
选取6—11月复旦大学附属上海市第五人民医院内分泌科住院的T2DM患者200例，其中男94例﹑女106例，年龄（68.62±5.02）岁，糖尿病病程（10.10±3.53）年，T2DM诊断符合《中国2型糖尿病防治指南》的诊断标准。测量所有患者身高﹑体重并计算BMI。根据患者骨密度水平分为3组：骨量正常组75例，年龄（64.60±11.29）岁；骨量减少组73例，年龄（67.00±9.07）岁；骨质疏松症组53例，年龄（74.25±6.27）岁。所有对象均排除心﹑肺﹑肾疾病和内分泌腺体疾病。
1.2 方法
1.2.1 骨密度测定 采用双能X线骨密度仪（美国GE公司）测定所有患者腰椎和髋骨的骨密度，检测时间为患者住院次日。按照WHO推荐的诊断标准，受试者骨密度低于同性别峰值骨密度平均值2.5倍标准差（T≤-2.5）诊断为骨质疏松症，-2.5＜T＜-1.0为骨量减低，T≥-1.0为骨量正常。T值是一个相对数值，用来判断人体的骨密度是否正常，用测得的骨密度数值与30～35岁健康成人的平均骨密度数值作比较，以得出高出（+）或低于（-）参考值的标准差数。
1.2.2 生化指标检测 采集患者住院次日清晨空腹静脉血，离心后取血清，采用ROCHE Cobas e601全自动免疫分析仪（瑞士Roche公司）及配套试剂（电化学发光免疫法）检测骨代谢标志物[总骨Ⅰ型前胶原N端肽（total typeⅠ collagen N-terminal peptide ，TPⅠNP）﹑骨钙素（bone gamma-carboxyglutamic-acidcontaining protein，BGP）﹑Ⅰ型胶原羧基末端肽（type Ⅰ collagen carboxyl-terminal peptide，β-CTX）]﹑25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]﹑空腹C肽和甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）。分别采用葡萄糖氧化酶法﹑OCPC比色法及双缩脲比色法测定空腹血糖（fasting blood glucose ，FBG）﹑血清钙﹑24 h尿蛋白（urinary protein，UP），以上项目均采用ROCHE MODULAR全自动生化分析仪（瑞士Roche公司）及配套试剂检测。采用BIO-RAD Variant Ⅱ全自动糖化血红蛋白检测仪（美国Bio-Rad公司）及配套试剂[高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）]测定糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）。
1.3 统计学方法
使用SPSS 17.0软件进行统计分析。定量资料均呈正态分布，以
±s表示，3组间比较采用方差分析，各变量间相关性采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 骨量正常组﹑骨量减少组和骨质疏松症组的一般资料及骨代谢标志物比较
与骨量正常组比较，骨量减少组和骨质疏松症组BMI及空腹C肽﹑25（OH）D﹑BGP﹑TPⅠNP水平明显降低（P＜0.05），24 h UP﹑PTH﹑HbA1c﹑β-CTX水平明显升高（P＜0.05）。3组间年龄﹑糖尿病病程及FBG﹑钙水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
2.2 骨代谢标志物与骨密度的相关性分析
相关性分析显示骨密度与BGP﹑TPⅠNP﹑25（OH）D呈正相关（r值分别为0.273﹑0.269﹑0.223，P值分别为＜0.01﹑＜0.05﹑＜0.01）；与β-CTX呈负相关（r=-0.246，P＜0.01）。
表1 骨量正常组﹑骨量减少组和骨质疏松症组一般资料及骨代谢标志物水平比较 （
±s）
注：与骨量正常组比较，*P＜0.05
组别 例数 年龄（岁） 病程（年） BMI（kg/m2） FBG（mmol/L）骨量正常组 75 64.60±11.29 9.50±4.80 25.51±2.47 7.87±3.30骨量减少组 72 67.00±9.07 10.30±4.20 24.15±3.30* 7.82±2.80骨质疏松症组 53 74.25±6.27 10.50±3.80 23.12±3.17* 7.97±2.60组别 Ca（mmol/L） 24 h UP（mg/24 h） 空腹C肽（nmol/L） PTH（pmol/L） HbA1c（%）骨量正常组 2.25±0.14 28.10±10.20 2.11±0.25 1.60±0.40 8.71±1.41骨量减少组 2.09±0.12 56.50±9.86* 1.28±0.27* 2.40±0.30* 9.62±2.28*骨质疏松症组 1.96±0.18 68.10±11.80* 0.81±0.26* 3.30±0.50* 9.82±2.43*组别 25（OH）D（nmol/L） BGP（ng/mL） TPⅠNP（ng/mL） β-CTX（pg/mL）骨量正常组 54.02±20.27 17.99±4.80 45.11±4.80 143.70±12.30骨量减少组 44.13±22.26* 15.44±4.80* 39.61±4.80* 391.70±16.40*骨质疏松症组 39.57±16.39* 13.81±4.80* 34.84±4.80* 520.40±20.70*
3 讨论
老年T2DM患者随着年龄的增加﹑病程的延长以及激素水平的改变，发生骨量减少甚至合并骨质疏松症的概率不断增加，严重危害老年人的生活，加重了家庭和社会的负担。有研究显示，老年T2DM患者发生骨量减少或骨质疏松症与多种因素相关，年龄﹑BMI﹑血糖控制不佳导致钙流失﹑钙摄入不足等是几个比较常见的原因[4]。本研究结果显示骨质疏松症组较骨量正常组糖尿病病程长﹑BMI低，但2个组之间差异无统计学意义（P＞0.05），可能是样本量较少的原因。长期的T2DM病程使患者出现较多的微血管并发症，从而使骨量减少[5]。C肽和胰岛素在骨质疏松过程中扮演着重要角色，可促进PTH﹑25（OH）D及胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）对成骨细胞的作用，使其活性增加﹑自身分化成熟和胶原合成增加。胰岛功能对骨密度有正性影响，C肽水平越低，骨密度水平下降越明显[6]。HbA1c作为T2DM患者监测血糖控制情况的一项重要指标，可反映8周左右的平均血糖水平。有研究显示HbA1c与骨形成﹑骨吸收密切相关[1，7]。血糖控制不佳导致长期高血糖，高血糖致渗透性利尿，使钙﹑磷排出增加，血钙水平降低，从而刺激PTH分泌﹑溶骨作用增强﹑骨吸收增加﹑骨矿化减少，最终导致骨密度降低[8]。长期的高血糖状态还可导致晚期糖基化终末产物（advanced glycation endproduct，AGE）增加，使破骨细胞活性增强，继而使骨吸收增加，同时大量AGE在骨胶原蛋白上堆积，降低成骨细胞对胶原蛋白的黏附，影响成骨细胞的功能及其分化和增殖[8]。本研究结果还显示，骨量减少组和骨质疏松症组24 h UP高于骨量正常组，这说明骨量发生变化的T2DM患者有可能合并早期糖尿病肾病。
在本研究中，T2DM患者普遍存在维生素D不足的情况。有研究显示，在排除年龄和BMI的影响后，25（OH）D对于维持骨密度，尤其是髋骨的骨密度，防止骨量丢失起到了一定的作用[9]。BHATTOA等[10]的研究结果表明维生素D对骨密度存在保护性作用。在体外实验中，维生素D已被证实可通过刺激成骨细胞的成熟和增加矿化相关基因的表达来增强成骨细胞的矿化作用[11]。另外高水平的维生素D会使破骨细胞表现出低活性。但维生素D与骨密度的相关性还存在争议，AL-TIMIMI等[12]的研究结果显示，T2DM患者大多数处于低维生素D的状态，在病程长且血糖控制较差的患者中表现更为明显。国内也有报道，维生素D水平可影响患者血糖控制和骨密度水平，低维生素D水平易造成骨量减少，导致骨质疏松症的发病率明显升高[9]。由此可见，T2DM患者中普遍存在缺乏维生素D的情况，维生素D水平降低和骨量减少有一定的关系，但T2DM患者存在维生素D缺乏的具体机制还有待更深层次的研究。
TPⅠNP由前胶原分子在酶促反应形成Ⅰ型胶原的过程中释放。BGP是由成骨细胞合成的一种小的非胶原性蛋白质，可在维生素K介导的羧化过程中发生蛋白质构象改变，促进骨基质矿化，并沉积在骨基质，可直接反映瞬间成骨细胞活性与数量的变化[13]。TPⅠNP和BGP是常见的骨形成标志物。β-CTX是已被广泛研究和使用的骨吸收标志物。有研究显示，β-CTX可预测绝经后女性﹑老年男性和T2DM患者的骨折风险[14]。本研究结果显示骨量减少组和骨质疏松症组较骨量正常组血清TPⅠNP﹑BGP水平降低，血清β-CTX水平升高。骨代谢指标水平与骨量丢失增加和骨折风险增加有关，且骨代谢标志物对骨折的预测比独立的骨密度更有用，还可以监测治疗和提升患者依从性。抗骨吸收药物使用2周后即可出现骨转换标志物的改变，在3～6个月达到稳定水平，因此骨转换标志物在监测短期疗效及不良反应方面优于骨密度[2]。
总之，T2DM常合并骨量减少甚至骨质疏松症，可能互为因果，且与骨代谢标志物存在一定关联性。双能X线吸收法是目前国际公认的骨密度检查方法，其可作为诊断骨质疏松症的金标准，但只能反映骨矿物质含量的多少，不能反映骨基质变化[15]。骨代谢标志物与骨密度结合用于老年T2DM合并骨质疏松症的诊断，优于单独使用骨密度，可对老年T2DM患者骨质疏松症作出早期诊断，对骨折进行预防，提高患者生活质量，降低患者骨折发生率。
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Correlation between the markers of bone metabolism and bone mineral density in elderly patients with type 2 diabetes mellitus
KE Wencai，WU Qiang，GU Yunxia.
（Department of Clinical Laboratory，Shanghai Fifth People"s Hospital，Fudan University，Shanghai 200240，China）
Abstract：ObjectiveTo evaluate the correlation between the markers of bone metabolism and bone mineral density in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）.MethodsThe bone mineral densities of lumbar spine and hip bone were measured by dual-energy X-ray absorptiometry in 200 elderly patients with T2DM. According to the bone mineral densities，patients were classified into 3 groups，including normal group（75 cases），osteopenia group（72 cases） and osteoporosis group（53 cases）. The height，weight and body mass index（BMI） for all patients were recorded. The markers of bone metabolism，including total type Ⅰ collagen N-terminal peptide（TPⅠNP），type Ⅰ collagen carboxyl-terminal peptide（β-CTX），bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing protein（BGP） and 25-hydroxyvitamin D [25（OH）D]，were determined. The levels of fasting blood glucose（FBG），glycated hemoglobin A1c（HbA1c），fasting C peptide，parathyroid hormone（PTH），serum calcium，24 h urinary protein（UP） were determined by electro-chemiluminescence.ResultsCompared with normal group，the levels of BMI，fasting C peptide，25（OH）D，BGP and TPⅠNP were decreased（P＜0.05），while the levels of β-CTX，24 h UP，PTH and HbA1cwere increased in osteopenia and osteoporosis groups（P＜0.05）. For age，diabetes mellitus duration，FBG and calcium levels，there was no statistical signi fi cance among the 3 groups（P＞0.05）. Moreover，bone mineral densities were positively correlated with the levels of BGP，TPⅠNP and 25（OH）D （r=0.273，0.269 and 0.223，P＜0.01，0.05 and 0.01）. The level of β-CTX showed a negative correlation with bone mineral densities（r= -0.246，P＜0.01）.ConclusionsThe markers of bone metabolism are related to bone mineral density in patients with T2DM，who easily merge with osteopenia，even osteoporosis.
Key words：Bone metabolism markers；25-Hydroxyvitamin D；Type 2 diabetes mellitus；Bone mineral density
文章编号：1673-8640（）02-0086-04
中图分类号：：R446.1
文献标志码：：ADOI：10.3969/j.issn.1673-8640..02.004
（收稿日期：-12-14）
（本文编辑：龚晓霖）
作者简介：柯文才，男，1984年生，学士，主管技师，主要从事临床免疫学检验工作。
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