瑞格菲尼治疗期间的可逆性后部白质脑病综合征：多激酶抑制剂相关的可逆性后部白质脑病综合征一例报道及文献复习
作者：Zaw W. Myint, Jeremy M. Sen, Nicole L. Watts, Thomas J. Druzgal, Barnett R. Nathan, Melanie D. Ward, James E. Boyer, Paula M. Fracasso来源：国际医学期刊
-07-31 09:56点击次数:513发表评论分享到
临床实践要点：
可逆性后部白质脑病综合征（reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS）是血管生成抑制剂的一种罕见并发症。
抗血管内皮生长因子介导的治疗方案，如新型的血管内皮生长因子多激酶抑制剂瑞格菲尼，已经被用于转移性结肠癌。
一名46岁男性在开始应用瑞格菲尼4天后，出现癫痫发作、精神亢奋、精神状态改变、高血压。
脑部磁共振提示可逆性后部白质脑病综合征。
停用瑞格菲尼并控制高血压后，未再发生癫痫活动，其精神状态改善。
抗肿瘤药，如新型的口服血管生长抑制剂、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼，均与可逆性后部白质脑病综合征有关。
文献复习表明，我们这一例是瑞格菲尼治疗期间发生可逆性后部白质脑病综合征的第一例报道。
简介：
可逆性后部白质脑病综合征（reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS），也称为可逆性后部脑病综合征，于1996年被首次报道1。该病特征性的具有一系列临床特点，如头痛、思维混乱、意识水平降低、视力改变、癫痫，并与特征性神经影像学结果相关，如后部脑白质水肿、主要累及顶叶及枕叶的局部可逆性血管性水肿1,2。
血管生成抑制剂，包括抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体3，血管内皮生长因子多激酶抑制剂，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitors，mTOR）4，沙利度胺5，均与可逆性后部白质脑病综合征有关。瑞格菲尼是最近批准用于治疗耐药性转移性结肠癌患者的新型口服血管内皮生长因子多激酶抑制剂。美国的说明书中称，临床实验中可逆性后部白质脑病综合征发生率为1200分之一6。据我们所知，已发表的文献中，我们报道了第一例瑞格菲尼治疗过程中发生的可逆性后部白质脑病综合征。
病例：
一名具有高血压病史的46岁高加索男性患者，结肠脾曲巨大肿物及腹膜腔广泛病变被诊断为KRAS突变（Gly12Val）的IV（T3N1M1）期腺癌。患者行结肠部分切除术、小肠切除术、网膜切除术及脐部病变切除术。应用卡培他滨、奥沙利铂、贝伐单抗化疗。5轮之后重新评估分期，表明疾病进展。转为用卡培他滨、伊立替康及贝伐单抗治疗，但该方案应用约9个月后，患者因中性粒细胞减少性发热、脓毒症、低血压、急性肾功能衰竭而入住当地医院。住院康复后，发现患者疾病进展，开始应用小剂量的瑞格菲尼（120mg/d）。瑞格菲尼治疗四天后，患者因数次发生全身强直阵挛性发作（此前无癫痫病史）、精神亢奋、精神状态改变而入住当地医院。体检见血压>200/100mmHg，心率>100次/min，15L面罩吸氧状态下血氧饱和度为97%，无其他的局部神经功能缺失。实验室检查的结果表明电解质、肾功能及肝功能均正常。全血细胞计数除白细胞增多至19000/μL、白细胞正常分化之外，无其他显著异常。尿液分析见蛋白100mg/dL及肉眼血尿，可能是Foley导管插入的创伤所致。入院时头部CT扫描见小脑及枕叶低衰减。停用瑞格菲尼，转入我院前给予阿普唑仑、地西泮、氢吗啡酮、氟哌啶醇、磷苯妥英及哌拉西林-他佐巴坦。
入住我院后，患者仍躁动并精神状态改变，血压112/78mmHg。脑电图见伴有额叶间歇节律性δ波的弥漫性慢反应，提示非特异性病原体所致的轻到中度脑病。腰穿未见显著异常。脑部磁共振见双侧小脑半球、后额叶、顶叶及枕叶的皮质及皮质下液体衰减翻转恢复信号具有提示可逆性后部白质脑病综合征的异常（图1）。开始时，用肼屈嗪改善其血压控制，其酒石酸美托洛尔的剂量从每日两次的25mg升至50mg。苯妥英继续用于预防癫痫发作，直至再随访磁共振检查；不过，患者出院后仅进行了短期疗养，未做磁共振检查。患者整个住院期间的神经系统检查注意到有非局灶性脑病，出院时，其神经状态接近正常。
图1.脑部磁共振见双侧小脑半球、后额叶、顶叶及枕叶的皮质及皮质下具有提示可逆性后部白质脑病综合征的FLAIR信号异常。
讨论：
可逆性后部白质脑病综合征是一种逐渐出现头痛、意识错乱或意识水平下降、视力改变及癫痫发作的临床影像学综合征，与大脑后部白质水肿这一特征性神经影像学表现有关1。可逆性后部白质脑病综合征是一种逐渐认识且文献中渐有报道的疾病，但其确切发生率尚不清楚。所有年龄段似乎都是易感者7，更多见于女性1。可逆性后部白质脑病综合征据报道与多种疾病状态有关，如高血压脑病、急性或慢性肾病、血栓形成性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、惊厥、血管炎综合征、卟啉病、输血、造影剂的使用、以及多种免疫抑制剂、免疫调节剂及化疗药物2。可逆性后部白质脑病综合征也曾报道于涉及血管内皮生长因子通路中几种药物治疗的患者3-6。抗血管内皮生长因子制剂可能导致一定的血管毒性。最常见的副作用高血压1,3，用降血压药物可能可以良好的控制，日常应用中罕见剂量限制性8。据推测有几种不同的机制，如脑循环自身调节的失常9、脑缺血10、或内皮功能异常11。主要累及大脑后部也未完全阐明，考虑可能是由于颅内小动脉交感神经支配的部位不均一所致12。
我们做了医学检索，以评价应用了美国食品药品管理局批准的小分子血管内皮生长因子多激酶抑制剂的可逆性后部白质脑病综合征病例报道，检索词为：（“高血压脑病” [MeSH] 或 白质脑病 或 脑白质病 或 脑病）和药物名。检索的药物则有阿西替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞格菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼。每一篇文章的参考文献均进行检查以确定有无更多病例报道。文章必须符合下述标准：英语，具有恶性疾病，磁共振结果符合可逆性后部白质脑病综合征。
与小分子血管内皮生长因子多激酶抑制剂相关的可逆性后部白质脑病综合征病例总结于表113-24。尽管索拉非尼是报道中诱发可逆性后部白质脑病综合征的第一种血管内皮生长因子多激酶抑制剂，但舒尼替尼才是明确的最常见致病制剂（13例报道中有8例）。最近，又发表了3例帕唑帕尼相关的报道。大部分患者是用于转移性肾细胞癌的治疗。从开始应用血管内皮生长因子多激酶抑制剂、到发生可逆性后部白质脑病综合征的时间间隔自4天（我们这一例）到9个月。由于贝伐单抗的半衰期长（估计为20天，自11至50天不等），尽管我们这一例患者在开始应用瑞格菲尼之前距最后用贝伐单抗已经超过了150天，但此前所用的贝伐单抗治疗可能在我们这一例患者迅速发生可逆性后部白质脑病综合征中发挥了作用。我们的文献综述中，未见其他病例描述最近应用了可能与多激酶抑制剂诱发可逆性后部白质脑病综合征有关的贝伐单抗。经支持性治疗、包括长期停用诱发药物后，所有文献中的患者症状均缓解，如癫痫发作（11例，85%），头痛（9例，62%），视力改变（7例，54%），呕吐（4例，31%）。
迅速判定并治疗，可造成状态恢复和神经缺陷持续存在的差别。具有可逆性后部白质脑病综合征患者一般在2周内恢复3。约88%的患者其可逆性后部白质脑病综合征的影像学症状恢复正常的中位时间为20天，约70%的患者完全或接近完全复原1。磁共振见异常得以恢复时，可以考虑停用抗惊厥治疗25。
结论：
据我们所知，这是瑞格菲尼治疗期间发生可逆性后部白质脑病综合征的第一例报道。我们的病例很特殊，因为可逆性后部白质脑病综合征发生的持续时间很短，且考虑是否此前所用的贝伐单抗可能在该例可逆性后部白质脑病综合征的迅速发生中发挥了作用。尽管该病一般可逆，但如果不治疗的话，可逆性后部白质脑病综合征则具有严重、且可能危及生命的副作用。在针对血管内皮生长因子通路治疗多种恶性疾病的药物这一领域，癌症患者中可逆性后部白质脑病综合征的发生率增加是预料之中的，所有的临床医生应注意到这一严重、但却可治疗的综合征。
声明：作者声明，无利益冲突。
表1 报道的与多激酶抑制剂相关的可逆性后部白质脑病综合征病例特征
参考文献
患者性别/年龄
药物（治疗时间）
原发疾病a
神经系统症状
最高血压（mmHg）
治疗b
Govindarajan等13，
女/49
索拉非尼（4个月）
转移性胆管癌
头痛，视力丧失，癫痫发作，意识丧失
197/131
降压药
Medioni等14，
女/81
舒尼替尼（22周）
转移性肾细胞癌
眩晕，意识丧失，思维混乱
155/85
未描述
Martin等15，
女/70
舒尼替尼（2周）
转移性肾细胞癌
癫痫发作，头痛，视力改变
170/100
抗惊厥，降压药
Kapiteijn等16,
女/54
舒尼替尼（34周）
胃肠道间质瘤
视力丧失，癫痫发作
201/110
降压药，苯妥英
Cumurciuc等17，
女/39
舒尼替尼（1周）
转移性肾细胞癌
无力、呕吐、头痛、腹痛、癫痫发作、思维混乱
160/102
氯硝西泮、磷苯妥英、降压药
Chen和Agarwal18,
女/48
舒尼替尼（1周）
转移性肾细胞癌
头痛、步态不稳、癫痫发作、上肢无力、深部腱反射亢进
190/130
降压药
Padhy等19,
男/65
舒尼替尼（8天）
转移性肾细胞癌
头痛、眩晕、上肢无力、视力丧失、癫痫发作、深部腱反射亢进
160/110
降压药
Hadj等20，
男/61
舒尼替尼（15周）
转移性肾细胞癌
癫痫发作
202/101
咪达唑仑、苯妥英、丙戊酸钠、降压药
Khan等21，
女/48
舒尼替尼（9周）
转移性肾细胞癌
恶心、呕吐、头痛、视力改变、dysdiadokinesia、指鼻试验阳性、癫痫发作
178/117
苯妥英、地塞米松、降压药
Chelis等22，
女/40
帕唑帕尼（3周）
转移性肾细胞癌
癫痫发作，视力丧失，头痛
165/105
苯妥英、甘露醇、降压药
Asaithambi等23，
男/76
帕唑帕尼（1月）
转移性肾细胞癌
视力丧失、头痛、呕吐、定向障碍
219/55
降压药
Foerster等24，
女/62
帕唑帕尼（8周）
转移性肾细胞癌
头痛、癫痫发作、左臂轻瘫、步态不稳、恶心、呕吐
>300（收缩压）
地西泮、左乙拉西坦、降压药
本例，
男/46
瑞格菲尼（4天）
转移性结肠癌
癫痫发作、精神亢奋、精神状态改变
200/100
地西泮、磷苯妥英、苯妥英、降压药
a：所有病例均无脑转移；
b：所有患者在停用诱发药物后临床症状有缓解。
【病例】祸起萧墙（瑞格菲尼）：多激酶抑制剂相关的可逆性后部白质脑病综合征一例报道及文献复习
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