因故停用氯氮平后 哪些抗精神病药疗效最好？

本项基于全国性大样本的分析显示，对于此前因种种原因停用氯氮平的患者，重新使用氯氮平及口服奥氮平在精神科再入院、治疗失败及死亡率方面的表现最为理想，可视为最有效及最安全的两种药物。

对于因严重不良反应而停用氯氮平的患者，医生可考虑处方奥氮平。

联用抗精神病药在本项分析中的疗效及安全性表现也较为理想，尤其是氯氮平 喹硫平、氯氮平 奥氮平、氯氮平 阿立哌唑及喹硫平 利培酮。

氯氮平是治疗精神分裂症尤其是难治性患者的王牌药物，但也有很多使用氯氮平的患者因治疗失败而停用该药。一方面，大约60%的难治性患者对氯氮平反应仍不理想，无奈之下选择停药；另一方面，大约20%的患者因无法耐受氯氮平的副作用而停药。

然而，患者停用氯氮平后该何去何从，尤其是现有治疗手段在疗效及安全性上孰优孰劣，现有指南甚少提及。考虑到精神分裂症属于终生性疾病，既往短期随机对照研究往往不能很好地反映治疗转归，而真实世界数据或可更好地解答这一重要问题。

研究简介

为比较精神分裂症患者因故停用氯氮平后，不同抗精神病药在真实世界中的相对疗效及耐受性，荷兰乌得勒支大学医学中心Jurjen J. Luykx及其合作者基于芬兰全国性登记数据库开展了一项大规模分析。本项研究1月8日在线发表于《英国精神病学杂志》（影响因子 7.233）。

通过使用丹麦全国医院出院登记处的数据，本项研究纳入了1972-间芬兰被诊断为精神分裂症谱系障碍的全部个体（n=62 250），其中开始使用氯氮平至停用的时间段共7 037个。研究要求氯氮平在停用前已持续使用至少1年，且停用后1年内未重新使用；若患者使用过多次氯氮平，则选取第一个使用时段。

主要分析中，主要转归指标为精神科再入院（以精神分裂症谱系障碍[F20-F29]为主要诊断）及治疗失败，后者包括（a）抗精神病药调整；（b）因任何精神障碍（如物质滥用或抑郁发作）入院；（c）死亡。作为重复性事件，上述疗效指标采用个体内（within-individual）分析，将患者自身作为对照。次要分析中，研究使用死亡率作为安全性指标，采用传统的个体间（between-individual）分析，并对相关混杂因素进行了调整。研究者同时考虑了多药联用的情况，并对不同治疗方案的疗效及安全性进行了比较。

研究结果

研究共纳入了2 250名符合条件的氯氮平停用者，男性57%，中位年龄46岁（四分位距 34-58），停药前使用氯氮平的中位时间为4.1年（四分位距 2.0-8.0），中位随访时间为5.4年（四分位距 1.4-10.5）。

就停用氯氮平后是否用药而言，1 544名（69%）患者在停用氯氮平的1年内使用了抗精神病药，如换用另一种抗精神病药或联用多种药物，而另外706人在这一时段未使用抗精神病药。就是否重新使用氯氮平而言，1 871人在随访期间始终未重新使用氯氮平，379人在停用氯氮平至少1年后重新使用了该药（如上所述，停药1年内即重新使用氯氮平的患者已被先行排除）。主要发现如下：

主要/疗效指标：精神科再入院

随访期内，1 122名（50%）患者发生精神科再入院。其中，使用抗精神病药者的再入院率为5.3（95%CI 5.2-5.3）/10人·年，未用药者为6.8（95% CI 6.6-6.9）/10人·年；调整混杂因素后，前者显著低于后者（aHR 0.66; 95% CI 0.57-0.75; P < 0.0001）。

针对具体药物，相比于不用药的患者，使用氯氮平（aHR 0.49; 95% CI 0.40-0.61; P < 0.0001）或口服奥氮平（aHR 0.58; 95% CI 0.48-0.71; P < 0.0001）者精神科再入院风险的降低最为显著，而联用抗精神病药也与患者再入院风险的下降显著相关（aHR 0.62; 95% CI 0.53-0.72; P < 0.0001）。

敏感性分析中，若仅分析未重新使用氯氮平的患者，奥氮平及联用抗精神病药仍与精神科再入院率的下降显著相关；若开展个体间分析，氯氮平及奥氮平的优势仍有统计学意义。相比而言，利培酮、喹硫平及阿立哌唑在精神科再入院风险方面的表现则相对较差。

主要/疗效指标：治疗失败

随访期内，1 347名（60%）患者满足治疗失败的标准，而使用抗精神病药者的治疗失败风险显著低于未用药者（18.1 vs. 21.0/10人·年，aHR 0.78; 95% CI 0.72-0.84; P < 0.0001）。

图1 相比于不用药，不同治疗方案在治疗失败风险上的表现（Luykx JJ, et al. ）

针对具体药物，相比于不用药者，阿立哌唑长效针剂（aHR 0.42; 95% CI 0.27–0.65; P < 0.0001）、氯氮平（aHR 0.49; 95% CI 0.43–0.57; P < 0.0001）及口服奥氮平（aHR 0.69; 95% CI 0.61–0.77; P < 0.0001）均与治疗失败风险更低显著相关，如图1。上述药物也是仅有的三种在多重调整及敏感性分析中仍拥有统计学意义优势的药物。

安全性指标：死亡率

随访期内，278名患者死亡（非自然死亡21.9%，自然死亡/死因未定78.1%）。用药者的死亡率为0.15（95% CI 0.14-0.16）/10人·年，而未用药者为0.77（95% CI 0.73-0.81）/10人·年，前者显著低于后者（aHR 0.26; 95% CI 0.20-0.34; P < 0.0001）。

针对具体药物，氯氮平（aHR 0.18; 95% CI 0.09-0.36; P < 0.0001）、联用抗精神病药（aHR 0.23; 95% CI 0.17-0.32; P < 0.0001）、喹硫平（aHR 0.24; 95% CI 0.13-0.45; P < 0.0001）及奥氮平（HR 0.26; 95% CI 0.17-0.40; P < 0.0001）均与死亡率的下降显著相关。

药物组合

同时考虑精神科再入院及治疗失败两个疗效指标时，表现较好的联合用药方案中均包括氯氮平、奥氮平或喹硫平。

具体而言，就精神科再入院而言，氯氮平 喹硫平表现最优（aHR 0.35; 95% CI 0.23-0.53; P < 0.0001）；就治疗失败而言，氯氮平 阿立哌唑（aHR 0.58; 95% CI 0.47-0.72; P < 0.0001）及氯氮平 奥氮平（aHR 0.58; 95% CI 0.43-0.78; P = 0.0004）风险最低。

结论

本项研究是首项探讨因故停用氯氮平后，多种抗精神病药相对疗效及耐受性的研究。基于全国性大样本的分析显示，两种平类药物，即氯氮平和口服奥氮平，在精神科再入院、治疗失败及死亡率方面始终表现理想，可视为最有效及最安全的两种药物。与研究者的预期相反，对于这些患者，氯氮平值得未来再次加以考虑，因为该药无论单药还是联合治疗均表现优异。

就临床而言，若医生对氯氮平过去及未来的严重不良反应风险存在顾虑，则可考虑其他多种药物。例如本项分析中，口服奥氮平是表现第二好的药物（仅次于氯氮平），与既往多项研究的结果一致。阿立哌唑（尤其是长效针剂）的表现也较为理想，可能与患者依从性较好有关。然而，预防患者不必要地停用氯氮平也很重要。

联用抗精神病药同样在主要及次要分析中表现较好，尤其是氯氮平 喹硫平、氯氮平 奥氮平、氯氮平 阿立哌唑及喹硫平 利培酮。一些严重患者可能需要联用多种抗精神病药，以达到最优的D2及5-HT2A受体占有率。同样需要注意的是，近期有研究显示，治疗依从性不佳是真实世界中患者「被迫」联用抗精神病药的原因。

此外，相比于不用药，抗精神病药也与患者更低的死亡率显著相关。该结果也与多项研究一致，如医脉通精神科昨日推送的《对于精神分裂症患者，抗精神病药可能是「保命」手段》。

总而言之，上述结果提示，对于停用氯氮平的精神分裂症患者而言，继续使用抗精神病药优于不用药，尤其是不用药患者的死亡率为用药患者的4倍以上。对于这些患者，重新使用氯氮平是最有效的手段；可能也是最安全的，但因严重不良反应而停药的患者除外。对于后一类患者，医生可考虑处方奥氮平。

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