编者按：近两年来，从CheckMate 214、IMmotion151研究的首次突破，再到KEYNOTE-426、JAVELIN Renal 101研究的捷报频传，肾癌免疫治疗的时代徐徐拉开序幕；肾癌一线治疗选择也或将告别以往靶向治疗孤军奋战的十年。本文中，复旦大学附属肿瘤医院施国海教授为我们盘点了肾癌免疫治疗的重要研究进展。
如果说十年前是肾癌的靶向治疗时代，转移性肾癌的治疗进入了靶向联合免疫检查点抑制剂时代。我们先来看看几项重要的Ⅲ期临床研究的结果。
KEYNOTE 426研究：帕博单抗+阿昔替尼
这是一项开放标签、随机对照、Ⅲ期研究，旨在比较帕博单抗+阿昔替尼与舒尼替尼治疗进展期肾透明细胞癌的疗效。
主要终点：ITT人群的OS和PFS。
关键次要终点：ITT人群的ORR。
其他次要终点：DOR，安全性。
图1.两组OS疗效
图2.不同亚组治疗效果
结论：联合治疗显著延长OS，各亚组均有获益。
点评：帕博单抗联合阿西替尼一线治疗局部晚期/转移性透明细胞肾癌优于舒尼替尼。OS：HR=0.53，P<0.0001；12个月OS率：89.9% vs. 78.3%。PFS：HR=0.69，P=0.0001；中位PFS：15.1 vs. 11.1个月。ORR：59.3% vs. 35.7%，P<0.0001。DOR: 中位未达到 vs. 15.2个月。各亚组都观察到获益，包括IMDC低中高危组以及PD-L1表达/未表达人群，两组毒性总体可比，不良事件可管理。帕博单抗联合阿昔替尼是晚期透明细胞肾癌患者一线的新标准治疗。
区别于以前的PD-1联合CTLA-4的研究，KEYNOTE 426针对患者为整体肾癌人群，而其他的临床研究针对的不是所有风险的患者。该研究研究达到了三个终点指标，OS、PFS、ORR均具有显著统计学意义和临床意义的改善，是目前第一个肾癌人群PFS超过了12个月的临床研究，免疫联合靶向治疗相比既往标准一线治疗可进一步提高疗效，可能作为未来治疗的选择。
JAVELIN Renal 101研究：Avelumab+阿昔替尼
另一项PD-L1单抗联合靶向治疗的Ⅲ期研究JAVELIN Renal 101，旨在对比Avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼在晚期肾细胞癌患者一线治疗中的疗效和安全性。
分层因素：ECOG PS（0 vs. 1）、地理区域（美国 vs. 加拿大/西欧 vs. 世界其他地区）。
主要终点：肿瘤PD-L1阳性人群的PFS（盲态独立中心评估）及OS。
次要终点：总体人群PFS(盲态独立中心评估)&OS、PFS（研究者评估）、ORR、不良事件、药代动力学（PK）指标、肿瘤组织生物标志物、患者报告结果。
其他次要终点：ORR，安全性。
结论：Avelumab联合阿昔替尼显著延长PFS，各危险度亚组都有显著获益
点评：JAVELIN Renal 101研究证明Avelumab联合阿昔替尼较舒尼替尼一线治疗晚期肾癌患者显著延长PFS、改善ORR。PFS与ORR的获益见于各PD-L1表达亚组以及所有危险度亚组Avelumab联合阿昔替尼较舒尼替尼较舒尼替尼延长PFS2与中位肿瘤缓解时间。研究的OS随访仍在继续，这些结果支持Avelumab联合阿昔替尼成为晚期RCC新的一线标准治疗。
IMmotion 151研究：Atezolizumab+贝伐珠单抗
IMmotion151研究是评价PD-L1单抗atezolizumab与贝伐珠单抗联合用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究。
分层因素：MSKCC危险度评分、肝转移情况、PD-L1 IHC状态（<1% vs. ≥1%）。
协同主要终点：PD-L1阳性肿瘤人群的PFS，ITT人群的OS。
次要终点：ITT人群的PFS，PD-L1不同表达状态人群的OS，ORR，患者自述结果，安全性。
结论：Atezolizumab联合贝伐珠单抗显著延长PFS，提高ORR。
点评：Atezolizumab联合贝伐珠单抗一线治疗进展性或转移性肾细胞癌较舒尼替尼显著延长PFS，提高ORR。所有接受评估患者的患者自述结果均一致对Atezolizumab联合贝伐珠单抗更有利，而且症状更轻，功能损害程度更轻，干扰性的治疗不良事件更少，对健康相关生活质量的负面影响更少。研究者认为，更好的患者自述结果并结合令人鼓舞的疗效支持Atezolizumab联合贝伐珠单抗优于舒尼替尼，可用于一线治疗转移性肾癌。
除了这些，目前临床还有一些其他联合方案，比如一项Ⅰ期研究，旨在评估帕博单抗联合卡博替尼治疗转移性肾细胞癌的安全性（帕博单抗200mg Q3W+卡博替尼40mg/60mg QD的剂量扩大队列，n=8），我们期待这些结果。
总结
免疫治疗近年来迅速发展，免疫联合治疗肾细胞癌有广阔的发展前景，随着免疫或免疫联合治疗的有效率的提高，未来肾癌的药物系统治疗将进入高反应性、长期生存的时代。这些进展可能给晚期肾癌的治疗提供更多挑战，包括如何选择合适的病人个体化治疗，如何序贯治疗，如何开展高危肾癌的辅助和新辅助治疗。
但是应该看到，对于非透明细胞癌，目前治疗效果较差，有些亚型肾癌中位OS不到一年，如何选择合适的药物针对性治疗，需要进一步临床研究的数据。
对于免疫联合免疫治疗， CheckMate 214研究（PD-1单抗+CTLA-4单抗）证实在高危患者中的应用价值；低危患者中，单纯靶向药物更有优势。多项临床研究证实，多种免疫联合靶向治疗方案（帕博单抗+阿昔替尼、Avelumab+阿昔替尼、Atezolizumab+贝伐珠单抗）在不同危险分层的患者中均优于单纯靶向治疗。实际临床工作中，需要考虑更多的因素，以选择最合适的治疗方案。
专家简介
施国海
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科
医学博士，副主任医师、副教授，硕士生导师
美国泌尿外科学会（AUA）国际会员
中国抗癌协会会员
上海泌尿外科学会微创学组成员
上海市肿瘤免疫治疗学组组员
《化学医学研究》（Chemistry medical research）、《癌症和临床肿瘤学杂志》（Journal of Cancer and Clinical Oncology）等期刊审稿人，浦东科技发展基金评委，上海住院医师规范化培训主考教师
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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