摘 要
骨移植是美国第二大最常见的组织移植，是创伤骨科中急诊手术和重建性手术的重要治疗手段。自体骨移植（autogenous bone graft）包括松质骨移植、皮质骨移植和穿刺抽吸的骨髓移植等方式，被认为是治疗创伤后各种疾病包括骨折、延迟愈合和不愈合的金标准。然而，包括取骨部位的并发症和可获取的骨移植物有限等缺点使得自体骨移植对某些患者来说并不是最理想的选择。在过去的十年内，同种异体骨移植物（allograft）和骨移植替代物（bone graft substitutes）的发展提供了一些可行的替代物，弥补了自体骨移植物的一些缺点。同种异体骨移植物是一种很好的选择，因为它获取方便、来源丰富和没有取骨相关的并发症。骨移植物的选择包括结构型、颗粒型和脱矿骨基质型。常用的骨移植替代物包括磷酸钙和硫酸钙人工骨——这些移植物在结构支撑和有效性方面有自己的优势。此外，包括骨形态发生蛋白在内的不同生长因子可以加快骨移植治疗骨缺损的愈合过程。自体骨移植物、同种异体骨移植物和骨移植替代物都具有不同程度的成骨性、骨传导性和骨诱导性，使得它们适合于不同的手术。这篇综述的目的在于描述这些特性，并提供支持它们的适应证的临床证据，以期更好地明确在骨科创伤手术中使用骨移植物的治疗方案。
前 言
仅在美国，每年就有50多万例骨移植手术，使骨组织成为仅次于血液组织的第二大最常见的移植组织。自体骨移植物是衡量所有其他替代物的金标准。它具有最低的免疫排斥风险，以及很强的骨传导性、骨诱导性和成骨性，使其成为治疗创伤后疾病如骨折、延迟愈合、骨不愈合和畸形愈合的有效的辅助手段。自体骨移植可以选择骨松质、骨皮质和穿刺抽吸的骨髓（bone marrow aspirate，BMA）移植物。由于自体骨移植物是从患者身上获得的，因而还是会带来一定的风险。骨移植物的需求量因人而异，较大的骨缺损可能需要更多的骨移植物，并带来更大的风险。文献报告的取骨部位并发症发病率为8.6%，主要包括感染、伤口长期引流、大血肿形成和再次手术。
同种异体骨移植为治疗复杂的骨缺损提供了另一种选择，约占北美所有骨移植手术的三分之一。对患者和外科医生来说，同种异体骨移植物的优点例如数量相对丰富、取骨部位并发症发病率低和易于使用使其成为自体骨移植物的理想替代物。同种异体骨移植物的骨诱导性受储存技术和灭菌技术的影响，即可以采用冷冻和冻干的方法来延长储存寿命和降低疾病传播率。冻干的方法去除了组织中的所有水分，降低了骨移植物的机械强度，破坏了成骨细胞，并且显著降低了主要组织相容性复合物I类抗原在成骨细胞中的表达。然而，与新鲜冷冻骨移植物相比，这种方法极大地降低了疾病传播的风险。
要想使骨移植物成功融合从而治疗骨缺损，需要了解不同骨移植物的力学和生物学特性。骨移植物通过不同的机制（包括成骨性、骨传导性和骨诱导性途径）融合。在成骨性途径中，新生骨是由骨移植物本身的细胞增强形成的。在取骨和移植过程中存活下来的成骨细胞前体能够分化为成骨细胞，而成骨细胞是骨移植物成骨潜能的主要驱动因素。成骨性途径需要间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）和成骨细胞的血管生成和内向生长。骨传导性是指骨移植物为骨生长提供所需的微观支架的能力。如果没有骨移植物提供的骨传导性支架，新生骨的内向生长可能会受到限制，导致骨移植物的融合不理想。骨诱导性是指骨移植物吸收间充质干细胞并刺激其分化为成软骨细胞和成骨细胞的能力。这一过程需要多种生长因子和骨诱导性因子的参与，包括骨形态发生蛋白（bone morphogenic proteins，BMPs），诱导间充质干细胞分化为骨祖细胞。本文综述了不同自体骨移植物、同种异体骨移植物和骨移植替代物在骨科创伤手术中的作用机制、适应证和支持证据。
一
自体骨移植物
1.1自体松质骨移植物（Cancellous Autograft）
松质骨移植物可从髂嵴、髂后上棘、股骨、胫骨近端、桡骨远端和鹰嘴等部位取骨。松质骨能填充骨缺损，但不能提供重要的机械支撑，因此它通常被用来作为各种内固定或外固定的辅助手段。自体松质骨移植物含有大量成骨细胞、间充质干细胞、骨形态发生蛋白和生长因子，而且松质骨基质能为成骨细胞的血管内向生长和浸润提供良好的支架，因而具有成骨性、骨诱导性和骨传导性。松质骨移植物融合迅速，6个月至1年后可达到接近皮质骨移植物的强度。
膜诱导技术（induced membrane method）是一种利用自体松质骨移植物处理坏死或感染骨组织的方法，由Masquelet等人于1986年率先提出。该技术分2步走：首先彻底清创去除失活组织，然后牢靠固定，植入骨水泥占位器（cementspacer）。首次手术后6-8周，自身诱导骨膜形成的同时，取出骨水泥占位器，用自体松质骨移植物替代。这种技术降低了骨移植物被吸收的可能性，促进局部骨组织的血运重建和骨皮质形成。临床研究表明，在下肢创伤后发生感染性和非感染性骨折不愈合，以及创伤后长骨骨干骨折的病例中，这种技术能有效地使骨折愈合，且无感染复发。膜诱导技术克服了自体松质骨移植物的许多限制，即通过骨水泥占位器增加了机械稳定性，同时因为骨水泥占位器周围的诱导骨膜血运丰富而使成骨性有所增强。
自体松质骨移植物的另一个潜在来源是长骨髓腔。扩髓-灌洗-吸引（reamer/irrigator/aspirator，RIA）技术首先被应用于需要髓内钉固定的长骨。扩髓器是一个单通道装置，而灌洗器和吸引器可以减少热量生成和减轻髓腔压力。脂肪栓塞的发生率与侵袭性的扩髓技术有关。对微粒吸入和液体滤液的研究揭示了RIA技术的产物具有成骨性和骨诱导性。与髂嵴骨移植物（iliac crestbone graft，ICBG）相比，RIA技术在骨折愈合或并发症发生率方面没有显著差异，但在患者自评的取骨部位疼痛评分方面RIA低于ICBG。RIA技术在下肢骨缺损方面的临床应用已被证明是有效的。
与前路ICBG取骨方法相比，RIA取骨技术的优点在于能够获取更大体积的骨移植物，以及可以灵活地采用逆行或顺行扩髓方式，方便外科医生有效地摆放患者的体位。RIA技术的缺点在于有偏心性扩髓、骨皮质穿孔、穿入关节、术中及围手术期长骨骨折的风险。这些潜在的并发症可能导致负重受限、恢复时间延长、需要额外的手术以及持续的疼痛。自从RIA系统采用高速侵袭性扩髓技术以后，更应警惕和避免并发症的发生。预防的措施包括在术前研究用于取骨的股骨的管腔直径，确定合适的扩髓钻头大小，并且在术中频繁透视以了解钻头的路径。
1.2自体皮质骨移植物（Cortical Autograft）
自体皮质骨移植物主要是骨传导性骨移植物，骨诱导能力有限。无论取骨和移植时骨移植物带或不带血运，都能提供良好的机械支撑。不带血运的自体骨移植物的常见取骨部位为髂嵴和桡骨远端，带血运的自体骨移植物的常见取骨部位为腓骨、髂嵴、桡骨远端和肋骨。在头6周内，不带血运的自体骨移植物在骨移植物-宿主界面会发生局部坏死和吸收并伴随血运重建，而带血运的自体骨移植物会发生直接骨愈合，比不带血运的自体骨移植物更坚强。尽管存在这些差异，在犬骨移植物模型的研究中发现，6周后，两种骨移植物均表现出相似的机械强度，并且在1年后两种骨移植物在组织学上没有区别。自体皮质骨移植物的特性使其对于>6cm的、需要结构支撑的骨缺损来说是理想的，但对于>12cm的骨缺损来说，带血运的自体皮质骨移植物是首选，因为在这种大小的骨缺损中，不带血运的自体骨移植物失败率更高。
1.3穿刺抽吸的骨髓移植物（Bone Marrow Aspirate，BMA）
自体BMA移植物是一种由多能干细胞、细胞因子和生长因子组成的具有成骨性和骨诱导性的细胞移植物。BMA可从髂骨后方吸取150毫升，取骨部位的相关并发症发病率较低。尽管有研究表明BMA移植物的疗效与获取的干细胞数量直接相关，但这一因素影响能力有限，因为有效的干细胞的数量因患者而异。Muschler等人的一项研究发现，85%的多功能干细胞是在BMA吸取的前4mL中获得的，但在患者之间可吸取的干细胞数量存在显著差异。
二
同种异体移植物
2.1结构型同种异体骨移植物（Structural Allograft）
结构型同种异体骨移植物常用于急性骨折和创伤翻修重建手术。从骨盆、肋骨、腓骨和股骨中取出的骨块，可以作为完整的骨移植物用于保肢手术，也可以作为纵向切开的柱状骨块来填充骨缺损，或者在创伤后作为皮质骨的替代物。由于它们具有相对惰性，它们很难融入宿主骨中，但它们能提供颗粒型同种异体骨移植物所没有的机械和结构稳定性。
利用同种异体皮质骨移植物来辅助治疗肱骨干骨折不愈合的技术已有文献记载。在下肢创伤中，同种异体皮质骨移植物在急性骨折、骨折不愈合和创伤翻修手术中，作为复位辅助和增强固定的效果良好。Berkes等人发表了一篇回顾性研究，77例Schatzker II型的胫骨平台骨折患者接受了结构型同种异体骨移植物辅助切开复位内固定（open reduction internal fixation，ORIF）治疗，所有患者愈合及功能恢复良好，下沉率为0%。在股骨假体周围骨折等宿主骨组织数量有限的情况下，同种异体腓骨骨块移植物可充当固定或增强的作用。在骨折愈合、骨折不愈合或骨折畸形愈合中单纯使用皮质骨块移植物或与锁定钢板联合使用，结果尚未发现有差异。同种异体皮质骨块移植物已被证明可以提供额外的结构稳定性，增强宿主原本较差的骨质储备，并可作为急性骨折和骨折不愈合手术的复位工具。然而，大多数研究表明它们的应用都是IV级循证医学证据，因此使用结构型同种异体骨移植物应由外科医生根据具体情况做出判断。
另一种结构型同种异体骨移植物是骨软骨移植物（osteochondral allografts）。这些骨移植物是新鲜或冷冻的，通常需要按大小分类，因此更频繁地运用在创伤后重建手术中，而不是急性创伤手术中。这类骨移植物可以应用于年轻患者的不可修复性股骨头骨折，尤其是保留关节比关节置换更有利的情况下。骨软骨同种异体骨移植物也可应用在急性创伤导致的严重的肘关节骨折脱位，需要采用桡骨头移植手术的情况。患者术后恢复高负荷活动，4年后复查影像学检查仅表现为轻度退行性改变，临床效果满意。尽管已有病例报告记载了骨软骨同种异体骨移植物的有效应用，但由于疾病传播风险的增加、使用的频率低以及在急性创伤手术中来自物流方面的挑战，关于骨软骨同种异体骨移植物有效性方面的文献并不多。
2.2非结构型颗粒型同种异体骨移植物（Non-Structural Particulate Allograft）
松质骨和皮质松质骨同种异体骨移植物具有最小的结构强度，但由于其多孔性结构，具有良好的骨传导性。与皮质骨同种异体骨移植物相比，松质骨和皮质松质骨同种异体骨移植物能更快地融入宿主骨中。非结构型颗粒型同种异体骨移植物常用于修复干骺端骨缺损、治疗骨折不愈合、作为骨移植物的替代，偶尔也可用于皮质骨上植骨。大体研究表明，松质骨同种异体骨移植物在刚度和最大载荷上都不如磷酸钙骨水泥，并且在将松质骨同种异体骨移植物应用到胫骨平台劈裂塌陷骨折的治疗中，并没有显示出对固定有生物力学上的显著性改进。然而，临床研究表明，颗粒型同种异体骨移植物在桡骨远端骨折和塌陷性胫骨平台骨折合并干骺端骨缺损的治疗有促进愈合的作用。尽管如此，在长骨骨折不愈合中，与接受自体骨移植治疗的患者相比，接受同种异体骨移植的患者愈合时间明显更长，翻修手术率更高。大多数关于在骨科创伤手术中使用颗粒型同种异体骨移植物的证据都是IV级的，并且仍有争议。由于结论仍不明确，证据级别较低，需要进一步研究来明确颗粒型同种异体骨移植物在重建性创伤手术中的作用。
2.3脱矿骨基质型同种异体骨移植物
脱矿骨基质（demineralized bone matrix，DBM）是通过对同种异体骨移植物进行酸提取而获得的，其中含有蛋白质、胶原蛋白和生长因子。理论上来说，由于增加了骨传导性和骨诱导性的细胞附着面积，使骨的自然形成成为可能。然而，由于供体情况的不同，每个批次的骨诱导性可能会有很大的差异。考虑到DBM最初是作为人体组织的再加工而研发出来的，因此不需要进行随机对照试验来比较其与自体骨移植的疗效，就可以通关和销售。
迄今为止，报道DBM使用的大多数研究仅限于小型病例报告和无对照的回顾性研究。一项前瞻性试验研究了DBM在脊柱融合手术中的疗效，他们发现一侧接受自体骨移植和一侧接受DBM和自体骨按2:1比例混合移植的患者脊柱融合率相当，显示了DBM作为“骨移植物替补”的潜在作用。最近，被称为同种异体骨细胞移植（cellularbone allografts，CBA），包含足量骨基质的DBM制剂被研发出来了。这些制剂是含有多孔松质骨支架、生长因子和内源性活细胞的可塑性颗粒型同种异体骨移植物。最近的前瞻性、多中心研究发现，CBA在足部关节和踝关节融合手术、单节段前路颈椎间盘切除术和颈椎退行性疾病的融合手术中是安全有效的。这两项研究均报道了CBA的融合率和功能改善接近或更优于近期文献中自体骨移植的结果。鉴于这些有前景的结果，CBA在创伤和创伤后重建中的应用可能会被证明是有益的，尽管未来需要循证医学级别更高的研究来进一步探索CBA对创伤性骨损伤的作用。
三
人工骨移植替代物
利用非生物性多孔材料作为骨移植的替代物来开发出人工骨传导性基质具有重要的意义。人工材料必须模拟宿主松质骨结构，并允许宿主间充质干细胞的融合和增殖。常用的人工骨移植替代物包括磷酸钙（CaP）和硫酸钙（CaS）化合物。
CaP陶瓷和骨水泥是一种骨传导材料，具有晶体结构依赖性的吸收速率。一般情况下，CaP陶瓷脆性大，抗拉强度低。它们主要以抗压强度的形式传递一部分结构支撑。但它们的优点主要在于它们的骨传导性。CaP陶瓷作为骨传导基质，在局部骨诱导性生长因子的作用下促进宿主骨原细胞形成新骨，从而促进骨形成。一种常用的CaP化合物是磷酸三钙（tricalciumphosphate，TCP）。TCP由珊瑚煅烧加磷酸铵形成，其结构和孔隙率与人类骨小梁相似。CaP的骨水泥制剂是将钙溶解在水溶性溶剂中制备出来的。当骨水泥变硬时，在人体内发生沉淀反应，同时CaP晶体膨胀。这种CaP骨水泥制剂相比块状、颗粒状和粉末状骨移植物有优势，因为它可以采用加压的方式根据骨缺损的形状大小来填充。但使用时必须小心谨慎，避免将骨水泥挤出骨缺损外对周围组织造成损害。生物力学的大体研究表明，与自体骨移植相比，TCP骨水泥辅助的ORIF在治疗胫骨平台骨折时具有更高的刚度和最大载荷和更低的沉降率。此外，许多前瞻性临床试验表明，在桡骨远端骨折的经皮克氏针治疗，以及胫骨平台骨折的ORIF治疗中，TCP骨水泥注射是安全有效的。
CaS化合物是另一种完全可吸收的骨传导性骨移植替代物。这种材料以骨水泥和球状的形式存在，当成骨细胞附着上以后，这种材料在体内通常在30-60天内溶解。CaS化合物在填补骨缺损方面是有效的，例如应用于创伤后骨缺损和骨折复位后干骺端骨缺损。但不建议在需要结构支撑的情况下使用。在辅助ORIF治疗胫骨平台骨折和跟骨骨折方面，可注射的CaS是安全有效的。然而，CaS通常与持续性的伤口浆液性渗出有关，这种并发症是由CaS复合物被吸收时的炎症反应导致的。据报道，在4-51%的病例中，在皮下组织菲薄的骨（胫骨、尺骨）中大量使用CaS植骨时发生渗出的可能性更高，因此外科医生在担心发生感染时应谨慎使用。
四
骨形态发生蛋白
BMP是在转化生长因子β（transforminggrowth factor beta，TGF-β）超家族中，由20个不同的细胞因子组成的家族，每一种都有不同程度的骨诱导性。目前，FDA唯一批准用于创伤治疗的BMP是重组人骨形态发生蛋白-2 （recombinant human bone morphogenicprotein-2，rhBMP-2），可用于用髓内钉固定的胫骨干开放性骨折初次损伤14天内的治疗。研究人员一直在寻找在创伤患者中使用rhBMP-2的其他适应证，已发现rhBMP-2在治疗下肢创伤性关节炎中能显著提高愈合率。此外，在胫骨骨干骨折重建手术中，联合应用ICBG或同种异体松质骨移植物与rhBMP-2组与rhBMP-2组相比，临床愈合率一致且出血量较少和疼痛较轻。然而，一项关于rhBMP-2治疗复杂胫骨平台骨折的研究发现，与对照组相比，在骨愈合率方面没有显著差异，而rhBMP-2组有59%的异位骨化发生率。同样，单纯扩髓髓内钉组的疗效优于联合应用rhBMP-2组。对于扩大rhBMP-2的适应证，在创伤性关节炎的不愈合修复和融合手术方面可能有一定的作用。然而，考虑到它们有在适应证外使用出现严重并发症的黑历史，在患者身上使用这种强大的细胞因子时必须谨慎。并且，在儿童、孕妇或计划在一年内怀孕的患者以及有恶性肿瘤病史的患者中禁用rhBMP-2。
结 论
在过去的几十年里，骨移植物的发展已经影响了骨折、骨缺损和创伤后骨折不愈合的治疗。然而，由于有多种骨移植物可供选择，外科医生在应用上可能会混淆。大多数评估骨移植物和骨移植替代物的文献包括低循证医学级别的研究和病例分析。为了明确需要植骨的患者的最佳治疗方案，需要高级别循证医学证据和前瞻性随机试验来比较现有的骨移植物。在此之前，外科医生必须对每个病人和疾病情况进行评估，并明确他们希望达到的具体目标。
本文仅代表作者个人观点，不代表骨今中外官方立场。希望大家理性判断，有针对性地应用。
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