IgG4相关性肥厚性硬脑膜炎（Immunoglobulin-G4-related hypertrophic pachymeningitis，IgG4-RHP）是近年来发现的IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）累及中枢神经系统的一种表现形式，由香港广华医院的Chan等首先报道。本病以血清IgG4水平升高为特点，可出现头痛，颅（脊）神经麻痹，癫痫发作等症状，影像学上可见局部或弥漫硬脑（脊）膜增厚。根据文献检索，目前国外有50余例报道，而国内罕见。现就IgG4-RHP的临床、影像及病理学特点作一系统综述，旨在提高相关医生的认识和重视，避免误诊或漏诊。
一、概况
2001年，Hamano等学者首先描述了一部分自身免疫性胰腺炎患者血清IgG4浓度特异性升高的现象，病理学证实胰腺组织中有大量IgG4阳性的浆细胞浸润。，Kamisawa等首次提出IgG4-RD的概念，并于正式定名。10月，波士顿IgG4-RD国际会议上对不同器官组织受累的IgG4-RD提出了推荐意见。随后发表的国际共识对其进行了定义：IgG4-RD是一类原因不明的慢性进行性自身免疫病，患者血清IgG4水平通常升高，大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润伴有组织纤维化导致器官出现肿大或结节性病变。IgG4-RD常侵犯腺体，60%-90%的患者可有多脏器受累，但累及中枢神经系统的非常少见，除硬膜和垂体病变外，迄今罕有侵犯脑或脊髓实质的报道。两项较大的流行病学调查发现表现为肥厚性硬脑膜炎的患者中8%-29%事实上是IgG4-RHP。
二、病因与发病机制
IgG4-RHP本质上可能是一种自身免疫相关疾病，但其确切病因和发病机制尚未明了，多数资料来源于对IgG4-RD的研究，后者被认为是一种抗原驱动疾病。在IgG4-RHP中，主要由B淋巴细胞和T淋巴细胞介导的慢性炎症激活成纤维细胞，诱导胶原沉积，从而导致硬膜肥厚。
人体中IgG可分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四亚类。相比IgG其他亚类，正常人血清中的IgG4含量最少，仅占IgG总数的1%-4%。 研究发现，辅助性T细胞2型（T-helper type 2，Th2）介导或其联合调节性T细胞驱动的免疫应答可能是IgG4-RD的病理生理基础。Th2细胞分泌的细胞因子，如白细胞介素（Interleukin，IL）-4、IL-5和IL-13等高表达，参与IgG4和IgE相关的B细胞转化，即由产IgG4的B细胞转化为产IgE的B细胞，可能是IgG4-RD组织标本中伴随嗜酸性粒细胞浸润的原因；此外，患者外周血和受累器官中明显增多的调节性T细胞产生IL-10和转化生长因子-β，前者刺激B细胞产生IgG4，而后者诱导纤维组织增生的形成。
近来证实，IgG4-RHP活动期脑脊液中IgG4寡克隆带明显增加而在缓解期几乎消失。这意味着在中枢神经系统中数量非常有限的抗原特异性B细胞克隆群激活后，转变为分泌免疫球蛋白的浆细胞。硬脑膜中IgG4阳性浆细胞的存在有力支持对某一未知脑膜抗原的特异反应，从而触发的纤维炎性免疫反应这一致病模型。
IgG4本身在疾病过程中的作用不甚清楚。一般认为IgG4的产生是慢性抗原持续刺激的结果，其激活补体的能力较弱，与抗原形成的也是低亲和力的小分子免疫复合物，故诱发免疫反应的能力远不如其他IgG亚类。鉴于IgG4的这种非炎性本质，其在IgG4-RHP中浓度升高可能只是抑制免疫持续激活的继发过程。
三、临床特点
IgG4-RHP临床罕见，多分布在亚洲国家，在所有IgG4-RD中不足1%。但Wallace等回顾性分析了美国麻省总医院14例病理证实的肥厚性硬脑膜炎的患者，其中就有4例为IgG4-RHP，约占29%，推测其发病率可能被低估。IgG4-RHP通常亚急性起病，多见于中老年人，目前已有的报道中，最大者84岁，最小者26岁，平均发病年龄52岁，男女比例约为1.5:1。
IgG4-RHP症状无明显特异性，与病变累及的部位与范围大小有关，主要因炎性肥厚的硬脑膜压迫邻近神经或血管所致，头痛是最常见的症状（50%），其次是颅神经功能障碍（45%）和癫痫发作（18%）。所有颅神经几乎均可受累，表现为单神经或多神经损害，其中以视神经，眼球运动神经以及后组颅神经较为多见，引起相应的视力丧失，复视，眼外肌和球麻痹等症状。部分患者可有共济失调，认知功能减退，颅高压症状或全身乏力等。病变侵犯硬脊膜可出现肢体无力和感觉异常，少数患者还可有尿便功能障碍。值得一提的是，其他病因导致的肥厚性硬脑膜炎也常出现上述临床表现，因此症状学对于两者的鉴别价值有限。
考虑到IgG4-RD是一种系统性疾病，可合并其他器官损害，详见表1。中枢神经系统外典型表现的出现有助于本病的诊断。
四、影像学表现
神经影像学（CT和MRI）是证实肥厚性硬脑膜炎的的主要手段，但无法明确病因，即IgG4-RHP同其他病因所致的肥厚性硬脑膜炎在影像学上难以鉴别。CT平扫见硬脑膜增厚，呈高密度影，可伴钙化，注射造影剂后病灶强化，偶有邻近颅骨增生肥厚。MRI为本病首选检查。T1加权上表现为等信号或稍低信号，T2加权像上纤维化的硬脑膜肥厚，呈相对低信号，周围可见散在局灶性高信号，提示淋巴浆细胞浸润性炎症，病灶附近脑组织水肿罕见。增强时呈局限性或弥漫性，线样或结节状较均匀强化，部分有明显占位效应。如大脑镰及小脑幕同时强化，冠状位上形似奔驰车标记，称“奔驰征”。线样强化常提示轻度炎症，而结节状强化表明硬脑膜肥厚不均匀，多为硬脑膜纤维化合并局部强烈的炎症反应，后者对激素的治疗效果一般不如前者。Dash等发现部分肥厚性硬脑膜炎患者在增强MRI上可呈周围强化的模式，表现为中央纤维化增厚的大脑镰和小脑幕硬脑膜低信号伴外周活动性炎症区域强化，冠状位上形似夜间灯光下的法国埃菲尔铁塔，称“夜间埃菲尔铁塔征（Eiffel-by-night sign）”。少数患者病变累及软脑膜或邻近组织，如眼眶，鼻咽部等，造成组织肿胀或形成炎性假瘤。
IgG4-RHP中，硬脑膜与硬脊膜累及的比例约为4:1，也有两者同时受累的报道。硬脑膜局部受累部病灶多位于双侧额、颞部硬脑膜、小脑幕以及大脑镰等处。而硬脊膜病变多位于颈髓和胸髓，MRI上的信号改变与硬脑膜基本相同。
越来越多的研究认为，正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）技术在IgG4-RD的诊断中有巨大潜力。以18F标记脱氧葡萄糖为示踪剂的PET扫描病变呈典型高代谢表现，能够客观地评估脑（脊）膜炎症程度，并可观察颅外其他器官的受累情况。评估颅内脑膜病变时，首选11C标记的甲硫氨酸，因正常脑组织对其摄取低，故可灵敏地显示病变部位。
五、辅助检查
1. 血液学检查
IgG4-RHP患者急性期常可见红细胞沉降率和C-反应蛋白轻至中度升高，也可伴有血清IgE水平上升，但不伴有已知特异性自身免疫性抗体的出现。
血清IgG4水平升高是IgG4-RD的重要特点，对判断疾病严重程度，观察治疗效果和评估疾病复发有重要指导意义，但不能作为唯一标准。约20％-40％经活检明确的IgG4-RD患者在诊断及激素治疗前血清IgG4水平正常；此外，一些结缔组织病患者中也可发现血清IgG4水平升高。目前已被广泛认可的血清IgG4水平临界值为135mg/dl。是否也适用于IgG4-RHP可能需要更深入的研究。因为两者的特殊之处在于后者存在血脑屏障，其纤维化炎性过程被局限于颅内，当脑脊液中IgG4水平升高时，血清IgG4水平仍可能在正常范围，特别是仅有脑膜受累时。如IgG4-RHP患者出现血清IgG4水平升高，通常提示脑膜外器官侵犯。
2.脑脊液检查
IgG4-RHP患者脑脊液颜色清亮，常可见不同程度的淋巴细胞增多，蛋白浓度正常或轻度上升，葡萄糖水平正常，亦可出现寡克隆带。上述改变提示血脑屏障中重度受损和脑膜炎症反应，但无特异性。不过，已有小样本研究提出，如果患者因各种原因无法活检时，脑脊液中IgG4的定量浓度以及IgG4指数或可作为替代选择来诊断本病。
六、病理学特征
硬脑膜活检是确诊IgG4-RHP的最重要手段。国际共识指出，IgG4-RD有3个特征性病理学改变：①大量淋巴浆细胞浸润；②席纹状（storiform pattern）纤维化；③闭塞性静脉炎。此外，管腔未闭塞的静脉炎和嗜酸性粒细胞增多也常与IgG4-RD相关。IgG4-RHP中同样能观察到上述表现。
正常的硬脑膜为双层结构，其中内层较厚，由包含层状胶原蛋白和少许散在成纤维细胞的致密纤维结缔组织构成。IgG4-RHP切除的大体标本肉眼观硬脑膜明显增厚，质地坚硬，呈灰白或灰黄色。镜下，硬脑膜正常组织结构破坏，淋巴细胞和浆细胞弥漫分布，可伴有嗜酸性粒细胞浸润；纤维结缔组织显著增生，胶原成分居多，成纤维细胞由中心向四周呈不规则放射状排列，形成典型的席纹状纤维化；病灶中还可观察到完全闭塞或不全闭塞的静脉，但血管结构常完整保留。如发现肉芽肿性炎或中性粒细胞浸润则需考虑其他疾病。
免疫组织化学染色能进一步支持本病诊断。IgG4-RHP中，IgG4阳性浆细胞浸润明显，IgG4阳性/IgG阳性浆细胞＞40％，且每高倍视野中IgG4阳性浆细胞＞10个。
七、诊断与鉴别诊断
IgG4-RHP目前尚无独立的诊断标准，主要参考已被国际认可的日本IgG4-RD研究小组提出的的综合诊断标准：（1）临床检查提示一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿大或形成包块；（2）血液学检查提示血清IgG4浓度升高（≥135mg/dl）；（3）组织学检查提示：①明显的淋巴细胞和浆细胞浸润以及纤维化；②IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4阳性/IgG阳性细胞＞40％，且IgG4阳性浆细胞>10个/高倍视野。符合上述三条可确诊；若符合（1）和（3），为很可能的IgG4-RD；如果仅符合（1）和（2），考虑可能的IgG4-RD。
需要注意的是，诊断IgG4-RHP主要依赖其组织病理学特征，其次才是其组织内的IgG4阳性细胞计数和IgG4阳性/IgG阳性细胞比值，但IgG4阳性浆细胞计数和比值是诊断必不可少的条件。IgG4阳性浆细胞计数有器官特异性，在不同组织有不同的诊断临界值。根据国际共识的推荐，对于明确诊断IgG4-RHP，脑膜活检标本中仅要求IgG4阳性浆细胞＞10个/高倍视野即可。
本病主要与其他可引起脑膜增厚强化或脑膜占位的疾病鉴别，主要包括感染性疾病（如梅毒，结核，细菌和真菌），免疫性疾病（如肉芽肿性多血管炎，巨细胞动脉炎，类风湿性关节炎和结节病）以及肿瘤性疾病（如脑膜癌，转移瘤，淋巴瘤，Rosai-Dorfman病和脑膜瘤）。根据详尽的病史，细致的查体和充分的辅助检查结果，应不难发现有用线索，必要时需行活检明确。
八、治疗与预后
由于病例数的限制，IgG4-RHP尚无统一治疗方案，药物推荐均来自临床经验。首选糖皮质激素，剂量上可参考自身免疫性胰腺炎的治疗标准：泼尼松龙0.6mg/kg/d，缓慢减量，以2.5-5.0mg/d维持治疗3年。激素效果不佳，症状严重或维持治疗阶段可考虑联用甲氨蝶呤、环磷酰胺或硫唑嘌呤等免疫抑制剂。
IgG4-RHP对糖皮质激素反应普遍较好，多数患者及时治疗后症状缓解，预后理想，但也有少数可遗留神经功能障碍。少数患者会出现复发，此时可考虑应用利妥昔单抗，从已有的个案报道来看，疗效肯定。
对于硬脑膜增厚出现明显占位压迫症状的患者，必要时需选择手术干预。主要采取颅骨切开减压术并切除肥厚的硬脑膜。术后仍应给予免疫抑制剂治疗，控制病情进展。
九、展望
IgG4-RHP是新近认识的一种因IgG4阳性浆细胞浸润和纤维化导致硬脑膜增厚的可治性疾病。临床上表现为肥厚性硬脑膜炎的患者，要考虑到本病的可能，尽早完善检查明确诊断并积极治疗，力争最大程度改善患者预后。
随着神经免疫学和神经病理学的发展，不久的未来IgG4-RHP的真面目将会呈现在我们面前。
中华医学杂志12月第96卷第47期
作者：张碧君 章殷希 丁美萍（浙江大学医学院附属第二医院神经内科）
神经病学俱乐部微信号：NeurologyClub神经病学俱乐部，立足一线临床，服务神经科同行，助力神经病学天天向上
如果觉得《神经综述：IgG4相关性肥厚性硬脑膜炎的研究进展》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
