糖尿病
虽然糖尿病常规治疗和护理有了一些进展，但是依然没有有效的药物逆转β细胞的破坏和功能丧失。胰岛素早在100年前就被发现了，作为替代疗法的注射仍然是1型糖尿病(T1D)患者唯一的选择。在2型糖尿病(T2D)中，改善预后的最重要的是预防大血管并发症的风险。
在过去的几十年里，降糖剂--如胰岛素、磺酰脲和DPP4抑制剂均未能减少T2D患者的心血管并发症。
最近的大量结果研究发现，新开发的药物--如降体重的胰高血糖素样肽1(GLP1)类似物，消除葡萄糖的葡萄糖转运体2(SGT2)抑制剂，以及最近的IL-1β阻断抗体--可能减少代谢综合征患者的心血管并发症。
抗糖尿病治疗仍然旨在控制血糖，虽然基于GLP1的治疗可以改善动物模型中的β-细胞功能，但在人类，缺乏证据表明它们保留了β-细胞的功能质量。
基于GLP1的药物可以靶向代谢、氧化病理学、T2D病理炎症信号通路。
关于T2D发病机制的传统观点是，胰岛素抵抗会给β细胞带来负担，最终导致细胞衰竭，导致高血糖并伴有糖尿。我们认为T2D的这三个主要特征，即胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少和糖尿，主要是通过防止细胞营养物质的积累和超载来防止营养过剩的机制。
如果这些机制缺陷破坏，就会破坏天然免疫活动，导致促炎细胞因子网络的形成。先天炎症介质不仅是由先天免疫细胞产生的；事实上，几乎所有的实质细胞在炎症条件下都会分泌和响应这些介质，从而导致胰腺β-细胞的进行性损伤、胰岛素抵抗和糖尿病的并发症，如心脑血管疾病、心力衰竭、脂肪肝疾病、肾病、视网膜病变和多发性神经病。
天然免疫和血糖
实验性内毒素血症引起高胰岛素及高血糖血症是一个开创性的发现，它暗示天然免疫机制调节β-细胞功能。
后来显示了先天免疫调节剂，特别是激活IL-1受体，刺激胰岛素分泌和生物合成，β-细胞增殖。这表明，在压力和胰岛素需求增加的条件下，先天性免疫信号在胰岛素分泌中的重要生理作用。
健康人饮食会引起短暂的低级别的炎症反应，故炎症因子可能和代谢相关。这种状态确保了胰岛素敏感组织中的营养代谢和储存，以及提供对抗食物中微生物所需的先天抗感染免疫反应所需的能量。
餐后高血糖触发大网膜脂肪巨噬细胞炎症小体活化。这导致了pre-IL-1β的处理和IL-1β的释放，进而促进了葡萄糖刺激的胰岛素分泌、巨噬细胞对葡萄糖的摄取，进而促进了IL-1β的产生，从而建立了胰岛素和IL-1β协同促进葡萄糖处理的前馈循环。
长期天然免疫激活促进糖尿病相关病理
在T1D和T2D中，有几个因素与β细胞损害、胰岛素分泌和反应缺陷有关，包括：炎症、葡萄糖毒性、脂肪毒性、氧化应激、内质网应激以及肠道微生物区系和肠粘膜屏障的改变。
和其他自身免疫性疾病，细胞毒性T细胞被认为通过TCR识别β细胞，产生对于β细胞的损伤。炎症细胞因子介导了对大多数组织的损伤，但少部分细胞，包括神经元细胞、卵巢颗粒细胞和胰腺β-细胞，可被这些细胞因子直接杀死。
β细胞表达IL-1R水平高于所有其他细胞，相反暴露于先天细胞因子如IL-1和肿瘤坏死因子（TNF），胰腺癌α细胞和β细胞，表达毒性介质例如诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)。
炎症因子作用的细胞限定性与受体密度、信号调节、基因表达谱和受损的抗作用措施所启动的特定细胞表型有关，从而解释了靶细胞对明显相同的刺激反应的多样性。
自身免疫和炎症性β细胞的消亡中，靶细胞的破坏具有另一程度的选择性。TNF直接干扰胰岛素信号通路，参与胰岛素抵抗。
IL-6是细胞因子的变色龙。它由收缩肌肉分泌，调节肌肉的生长，再生和葡萄糖稳态，同时促进炎症并与其它天然免疫细胞因子协同作用，导致胰岛素抵抗和β-细胞凋亡。
相关信号通路
NF-κB，MAPK，STAT信号通路引起细胞因子（比如：TNF, IL-1β, IL-8 and CCL2）释放，通过引起线粒体信号通路的凋亡机制，引起β细胞凋亡和功能缺失。
TNF也可以激活JNK-MAPK诱导表达细胞因子信号抑制因子1（Suppressor of cytokine signalling 1 ,SOCS1）和SOCS3，抑制胰岛素信号通路，引起胰岛素抵抗。
炎症因子和葡萄糖稳态
进食后，瞬时表达低水平的IL-1β，有助于刺激胰岛细胞分泌胰岛素，处理循环中的底物糖，并且增加巨噬细胞葡萄糖摄取功能。
全身低级炎症。在低级别全身炎症状态下，低循环IL-1的水平引起胰岛素抵抗，但IL-1表达也有助于刺激用于补偿胰岛素敏感性降低的胰岛素的单细胞代偿性过度分泌。
局部胰岛炎症。在局部胰岛内炎症的情况下，高细胞间IL-1β表达浓度引发了细胞功能障碍和细胞凋亡。
靶向疗法
1型糖尿病（T1D）
有多项靶向炎症因子的1型糖尿病临床试验。
如TNF-α拮抗剂etanercept，部分新出现T1D的病人有中度受益（参考文献2）
IL-1阻断剂（Anakinra（IL-1信号通路拮抗剂，阿那白滞素，Amgen公司产品，重组人 IL-1Ra）两组随机双盲研究，每个组大约由大约70例新发T1D的患者，未能达到宿主细胞功能保护的主要结果，尽管Anakinra治疗组可以增加2.5倍的胰岛素分泌（参考文献3）。
EXTEND研究（NCT02293837）托珠单抗tocilizumab治疗新发T1D临床研究。
残留的β-细胞功能和IL-1转录信号是目前报道的唯一预测疗效的生物标志物和有希望的预选应答者。
组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂，早期用于肿瘤领域的治疗，现在发现抑制多数含赖氨酸的蛋白质，包括转录因子，辅助因子以及激酶和许多其它关键蛋白。HDAC抑制剂可以保护β-细胞免受细胞因子诱导的损伤，降低了T1D和T2D动物模型中糖尿病的发生率。关键靶点是HDAC1和HDAC3，抑制剂有效性的机制是抑制NF-κBp65亚单位过度乙酰化，阻止其结合炎症因子的启动子。
但是HDAC抑制剂长期使用会引起表观遗传学改变，引起相应的副作用，限制了其在糖尿病重的进一步使用。一些低风险的抑制剂如Giovostat，可能会被选择进行临床试验。
此外抗炎因子IL-37和 α1抗胰蛋白酶（AAT）的一些临床前数据有积极的结果，也支持将来用于糖尿病的临床研究。
2型糖尿病（T2D）
靶向IL-1β
代谢应激的观察(例如增加的葡萄糖浓度)可以诱导IL-1β产生，促进了胰岛素分泌受损，提示IL-1β在T2D的发展中起着一定的作用。
第一个proof- of-concept的临床研究是Anakinra，可以降低HbA1c，增加胰岛素分泌。
anakinra降低了C-反应蛋白(CRP)的水平，为Canakinumab（Canakinumab，诺华公司产品，Anti- IL-1β mAb）抗炎血栓形成研究提供了理论依据（CANTOS研究，即Canakinumab Anti－inflammatory Thrombolysis Outcomes Study，10,061人的全球随机安慰剂对照研究。Canakinumab（诺华公司产品）是一种针对IL-1β的中和人单克隆抗体，将减少第一次心脏病发作，或中风患者发生第二次心血管损伤。这项为期4年的研究达到了首要和次要终点。也证实了IL-1β在骨关节炎，二型糖尿病等中的作用。）
靶向IL-6
在不同条件下，IL-6可增加或降低胰岛素抵抗，促进GLP 1介导的胰岛素分泌。在健康人中，IL-6是葡萄糖处理的有益调节因子，而在肥胖和炎症的情况下，IL-6增强了普遍存在的炎症，从而导致胰岛素抵抗和β-细胞分泌功能障碍。因而靶向IL-6的抗体作用，也会有不同结果。
靶向TNF
虽然TNF参与了胰岛素抵抗的发病，但是并没有在现有的临床研究中取得进展，可能与临床试验设计有关。
此外参与炎性小体的NLRP3和IL-18抑制剂，也被用于T2D的治疗研究。
喵评：写到这里，炎症及炎症启动（炎性小体）在糖尿病及各种炎症性疾病的作用极其相似，炎症好像成了众多疾病发生之根源。
越来越多的炎症性疾病，可能与我们今天的饮食，起居，生活节律，压力等密切相关。或许，这些疾病的治疗，需要对患者进行生活习惯，起居规律的教育。健康及亚健康人群，需要更多了解炎症发生的机制，主动的预防炎症，将慢病发生防控与未然。
参考文献
Marc Y. Donath etc,Targeting innate immune mediators in type 1 and type 2 diabetes,Nature Reviews Immunology,
Mastrandrea, L. et al. Etanercept treatment in children with new- onset type 1 diabetes: pilot randomized, placebo- controlled, double- blind study. Diabetes Care 32, 1244–1249 ().
Moran, A. et al. Interleukin-1 antagonism in type 1 diabetes of recent onset: two multicentre, randomised, double- blind, placebo- controlled trials. Lancet 381,1905–1915 ().
Larsen, C. M. et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. New Engl. J. Med. 356, 1517–1526 ().
如果觉得《糖尿病免疫病理机制及靶向药物的进展》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
