导读标题
目前对EGFR基因突变的患者，各大指南和共识均推荐优先选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），其治疗可最大获益；而EGFR基因野生型患者，无论一线二线均推荐首选化疗。但是在临床实践中，仍有部分患者因种种原因未行基因检测或检出EGFR阴性，仍尝试使用了阿法替尼等EGFR-TKIs。后续随访发现，盲吃EGFR抑制剂的患者竟然也能得到一定的临床获益。
这不仅让人心生疑问：是不是只要确定了是非小细胞肺癌就不需要关注EGFR状态，直接进行EGFR-TKIs治疗？
/12/7 Major Snow
答案是否定的!
从理论上讲，由于EGFR信号通路在EGFR野生型肺癌细胞的增殖、侵袭和转移中仍扮演着重要角色，该通路被抑制后对于肿瘤来说也是一种打击。但是，我们知道EGFR-TKIs虽然对于野生型EGFR确实有抑制活性，但是强度比突变型弱得多得多，因此野生型应答率会比较低。另外，只有对于EGFR突变型肿瘤EGFR信号通路激活才是肿瘤赖以生存的机制，因此，药物对于突变型肿瘤更有杀伤力，临床获益更多。
事实上，临床试验也证明了上述推断。一组接受酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼或吉非替尼治疗的 NSCLC 患者中，野生型患者应答率为16.5%，明显小于 EGFR 典型突变（19 号外显子缺失以及 21 号外显子 L858R 点突变）74.1%的应答率，中位 PFS 仅为2 个月，中位总生存率10.4 个月[PMID:21531810]。而敏感突变患者PFS多在10个月以上（见下图）。
IPASS、First-SIGNAL、OPTIMAL、EURTAC、NEJ002、WJTO3405、LUX-lung3和LUX-lung6等多项临床研究均证实EGFR-TKIs治疗对于EGFR野生型患者的效果并不优于化疗。甚至有研究（DELTA, TAILOR, CTONG0806）显示，对于E G F R野生型NSCLC患者，二线化疗（多西他赛、培美曲赛）无论是ORR和PFS都显著优于EGFR-TKI治疗。IPASS研究对EGFR突变状态患者的分层分析结果和多项二线研究中对于EGFR野生型患者的亚组分析结果一致认为，明确为EGFR野生型患者，无论一线或二线治疗均应首选化疗。
在安全性方面，临床研究已经证明对野生型EGFR的抑制在大部分患者身上会导致药物毒性和副作用，譬如在人体中表现为皮疹或腹泻。尤其是第二代络氨酸激酶及制剂如阿法替尼等对EGFR突变体的选择性差，导致药物的临床耐受剂量较低。在最大耐受剂量下，药物无法在体内达到有效浓度，因而对多数耐药病人无效。要克服EGFR抑制剂的毒性和副作用，就必须减少对野生型EGFR(WT-EGFR)的抑制作用。
小结
① 不区分EGFR状态，盲吃EGFR抑制剂是可以获益的，但获益程度和化疗差异不大且治疗费用远大于化疗。
② NGS（二代测序）时代，基因检测采用的都是大panel，做一次检测除了EGFR之外还可以获知EGFR之外其他基因的变异信息，制定个性化的、能够最大程度获益的治疗方案。例如，ALK融合被称为“钻石突变”，可选择的靶向药多，且有些靶向药可逆转上个靶向药的耐药，因而可以获得更多的生存期。
③ 身体健康且无其他靶点变异、先前化疗及免疫治疗失败的患者，使用阿法替尼等EGFR-TKIs或许是个不错的选择。
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