临床信息：4岁，男，矮小症；房缺、室缺术后；双侧隐睾；头围偏小（47cm）；眼距稍宽；耳位低；远视、散光。家族史：无。
检测项目：送检基源全外显子组测序
检出1个匹配受检者临床表型的致病性基因变异：FGD1基因c.C577T:p.R193X纯合变异（半合子）。
1. FGD1基因关联疾病表型简介
OMIM收录该基因变异关联疾病表型为：
注：“XLR”：X连锁染色体隐性遗传；信息参见：/entry/305400
2. 变异位点解析①本样本中检出变异为导致功能丧失的无义突变（PVS1），该变异位于千人数据库、EXAC数据库、gnomAD数据库正常对照人群中未收录(PM2)，该变异已被ClinVar数据库收录，注释为致病性（Pathogenic）。文献报道了在Aarskog-Scott综合征患者中检出该基因其它变异[1]。
②经一代测序验证，该变异在受检者父母样本中均未检出，提示为新发突变(PS2)，根据ACMG遗传变异分类标准与指南，上述变异注释为致病性的变异。
3.遗传咨询建议
受检者检出FGD1基因c.C577T:p.R193X纯合变异（半合子）为新发突变，若受检者父母再生育，下一胎再发生该变异的可能性很小（无法排除生殖嵌合）。
4. 一代测序结果受检者：
结果显示该位点为纯合变异（FGD1:NM_004463:exon3:c.C577T:p.R193X）
受检者之父：
结果显示该位点为野生型，无变异（FGD1:NM_004463:exon3:c.C577T:p.R193X）
受检者之母：
结果显示该位点为野生型，无变异（FGD1:NM_004463:exon3:c.C577T:p.R193X）
■■■■■■■一、Aarskog-Scott综合症
Aarskog-Scott综合症（AAS）又名faciodigitogenital syndrome 或是faciogenital dysplasia，一种罕见的X连锁隐性遗传的多系统发育障碍疾病，其特征是颅面畸形，骨骼、生殖器异常，以及不成比例的肢端矮小身材。AAS在1970年被Aarskog 首次描述，并于1971年被Scott 进一步描述，目前文献报道的病例约110例。据估计，Aarskog-Scott综合症的患病率等于或略低于1/25,000。二、体征和症状
AAS主要影响男性，而杂合子携带者女性可能有轻微症状。AAS表现出一系列特征性的面部，骨骼和生殖器异常，具有临床异质性。
面部特征包括：前额宽阔的圆脸、眼距过宽、眼睑下垂、眼睑裂隙向下、前倾的鼻孔、上颌骨发育不全和寡妇发峰（美人尖）等。耳朵异常包括低位耳和增厚肉质耳垂。
牙齿异常包括：出生时牙齿缺失，牙齿萌出延迟以及牙釉质发育不全。
骨骼发育不良包括：不成比例的身材矮小，脊柱异常，短指，手指弯曲，扁平足，漏斗胸，腹股沟疝，肚脐突出等。
有助于做出诊断的标志是生殖器异常，包括鞍状的阴囊或披肩状阴囊、隐睪症、尿道下裂。
一些受影响的男孩已被描述为智力残疾（30%），可能出现一系列轻微的学习困难和/或行为障碍，受影响的儿童可能在婴儿期出现发育迟缓、多动症、注意力缺陷、冲动和对立。发育不良和慢性呼吸道感染也被描述。
另外一些症状可能不常发生，包括先天性心脏缺陷、脊柱侧凸、额外的肋骨对、腭裂、唇裂、手指轻微的蹼状、有或没有带蹼的短脖子。其他眼部异常可能包括斜视、远视和某些眼部肌肉麻痹。
三、原因
已经在约20％的受影响男性中鉴定出FGD1基因突变，因此，尚未鉴定的其他基因可能也与该病症相关。
AAS主要缺陷是FGD1/ Cdc42信号传导异常，导致胚胎发育异常和软骨内膜和膜内骨形成异常。FGD1编码鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），通过特异性激活Cdc42（Rho GTPase细胞分裂周期42），FGD1蛋白刺激成纤维细胞形成丝状伪足，参与细胞信号传导，粘附和迁移的细胞骨架元件。通过Cdc42，FGD1蛋白还激活c-Jun N末端激酶（JNK）信号级联反应，这是一种调节细胞生长，凋亡和细胞分化的途径。四、诊断
家族史、体格检查、FGDY1基因缺陷检测、X射线可鉴别骨骼异常、超声心动图可以检查心脏异常、脑部CT扫描检查囊性发育、腹部超声诊断隐睾等。五、鉴别诊断
Noonan综合征：特征是身材矮小，颅面畸形和先天性心脏病，泌尿生殖系统异常，凝血功能障碍，学习困难或轻度智力障碍等。由许多基因突变引起的，如PTPN11、KRAS、BRAF、MAP2K1、SOS1、RAF1、NRAS、RIT1和SOS2等。
Robinow综合征：特征是出生后生长迟缓导致的轻度至中度身材矮小，颅面畸形，骨骼畸形，生殖器异常等。可能由不同基因的突变引起，如WNT5A、ROR2、DVL3和DVL1等。
LEOPARD综合征：L代表皮肤雀斑（lentigines）；E代表心电图异常；O代表眼距过宽；P代表肺动脉狭窄，右心室血流受阻；A代表生殖器异常; R代表发育迟缓导致身材矮小；D代表内耳功能障碍引起的听力损失（感音神经性耳聋）。可能由不同基因的突变引起，如RAF1，BRAF和PTPN11等。参考信息：[1]Orrico, A., Galli, L., Faivre, L., Clayton-Smith, J., Azzarello-Burri, S. M., Hertz, J. M., Jacquemont, S., Taurisano, R., Arroyo Carrera, I., Tarantino, E., Devriendt, K., Melis, D., Thelle, T., Meinhardt, U., Sorrentino, V. Aarskog-Scott syndrome: clinical update and report of nine novel mutations of the FGD1 gene. Am. J. Med. Genet. 152A: 313-318, .[2]/rare-diseases/aarskog-syndrome/[3]/
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