作者：廖晓佳
审核：林伟胜
临床信息：女，11岁，结肠多发息肉，胃底多发息肉等。家族史：无。
检测项目：送检基源基因全外显子组测序
检出1个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异：APC基因c.3922_3926AAAGA:p.Glu1309fs杂合变异。
1. 基因关联疾病表型简介
2. ACMG致病性评级
3.变异位点在数据库收录或文献报道情况
检出变异（c.3922_3926AAAGA:p.Glu1309fs）已被ClinVar数据库收录，临床意义注释为致病性，信息参见：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/816/，是FAP患者中最常见的致病性变异，已在许多腺瘤性结肠息肉病家族中检出[1-4]。4.家系一代测序验证结果：
■■■■■■■一、疾病概述和临床特征
APC相关性息肉病包括:家族性腺瘤性息肉病(Family adenomatous polyposis, FAP),轻表型FAP, 胃腺癌和近端胃息肉病(proximal polyposis of the stomach, GAPPS)。
1．FAP是一种易发展为结肠癌的综合征，平均发病年龄为16岁（7-36岁不等），可表现为成百上千的结肠腺瘤性息肉（息肉大小从数毫米至数厘米不等，以0.5~1cm为多，数目至少100枚以上）。在35岁时，95%的FAP个体出现息肉，未行结肠切除术治疗将不可避免发生恶变，未经治疗个体诊断结肠癌的平均年龄为39岁（34-43岁）。未经治疗的FAP患者，7％在21岁时，87％在45岁时，93％在50岁时出现结肠直肠癌。虽然罕见，已有50多岁的无症状个体的报道。家族间和家族内表型差异是常见的。
本病可出现多种肠外表现包括：胃底及十二指肠多发息肉，颅骨肿瘤，牙齿畸形，先天性视网膜色素上皮肥大（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE），软组织肿瘤，硬纤维瘤和相关癌症。
临床上可以将其分为三期：临床前期（腹痛腹胀、恶心、呕吐、腹泻、便秘、便稀、便血、消瘦、乏力）、腺瘤期和癌肿期。
在FAP中，未治疗个体结肠腺瘤性息肉病和结肠癌的外显率几乎为100％；
FAP在活产婴儿中的患病率约为1：6850-1:31,250。
2．轻表型FAP特征为多发结肠息肉（平均数量为30个），息肉位置更常见于近端结肠，诊断结肠癌的年龄迟于FAP。某些肠外表现，比如胃和十二指肠息肉或肿瘤，表现形式多变。
3．GAPPS特征为胃底腺息肉病，患胃癌风险增加。据报道，在大多数个体中，结肠受累有限。注意：多种术语已被用于APC相关性息肉病：FAP，轻表型FAP，Gardner综合征，Turcot综合征或最近提出的胃腺癌和近端胃息肉病（GAPPS）。然而，以上疾病在遗传学上定义为由APC基因致病变异引起，Gardner综合征和Turcot综合征等术语具有历史意义，不应该再被使用，因为现在已知两者都是FAP疾病谱的一部分。二、诊断
根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，在具有以下临床特征的个体中应考虑APC相关性息肉病：
1. 多发结肠腺瘤性息肉（至少10-20个）2. 多发性结肠腺瘤性息肉的家族史3. 肝母细胞瘤4. 多灶/双侧先天性视网膜色素上皮肥大硬纤维瘤5. 甲状腺乳头状癌的筛状-桑葚状亚型
以下其他特征的出现可考虑是否需要行APC基因检测：腺瘤性息肉，牙齿异常（例如，赘生牙），骨瘤，牙瘤，表皮样囊肿，十二指肠腺瘤/癌，胃底腺息肉病，胃癌，胰腺癌，小肠癌和/或髓母细胞瘤等。三、遗传性病因
APC相关性息肉病是由于APC基因突变引起的，约25％-30％是新生突变。APC基因为位于染色体5q21 ，包含15个外显子，能编码2843个氨基酸，是一种经典的肿瘤抑制蛋白（分子量为300kDa）。
APC通过与转录因子β-catenin（β-连环蛋白）的相互作用间接调节许多关键细胞增殖基因的转录。APC与β连环蛋白的结合导致泛素介导的β连环蛋白的破坏；APC功能丧失会增加β连环蛋白靶标的转录。这些靶标包括细胞周期蛋白D，C-myc，ephrins和半胱氨酸蛋白酶。在靶细胞中形成DNA转录复合物，刺激靶细胞的过度增殖，这种过度增殖是癌变的起始过程。
患有结肠息肉的个体也可能由MUTYH基因突变引起，与常染色体隐性遗传的MUTYH相关性息肉病（MAP）相关。
四、基因型-表型相关性
1. 最常见的APC致病性变异位于密码子1309号(c.3927_3931delAAAGA) ，在早期导致大量的结肠腺瘤。
2. 具有结肠症状的个体平均发病年龄根据致病性变异的位点而变化：位于密码子1309号:20岁；位于密码子168至1580 号(除外1309号): 30岁；位于密码子168的5'端和密码子1580号的3'端: 52岁。
3. 在密码子1250-1464号的致病性变异导致密集息肉病（平均5000个息肉）。
4. 轻表型FAP相关变异：致病性变异（通常为截短变异）位于基因的5'端（密码子1-177号），外显子9和基因的3'末端；包括APC基因在内的染色体5q22的间质缺失；部分和全部基因缺失；APC致病性变异的体细胞嵌合体通常与FAP相关。
5. 突出的肠外表现往往与更远端的APC致病性变异相关致病性变异位于密码子1395-1493号的个体硬纤维瘤、骨瘤和表皮样囊肿发病率显著高于密码子177-452号的个体;致病性变异位于密码子1395-1493号的个体硬纤维瘤、骨瘤发病率显著高于密码子457-1309号的个体;致病性变异位于密码子177-452号者未见发展为骨瘤或壶腹周围癌;只有致病性变异位于密码子457-1309号者才发展为肝母细胞瘤和/或脑肿瘤。
6. CHRPE与以下相关:致病性变异位于密码子148-2043号；APC全基因缺失。五、预防
结肠切除术：腺瘤性息肉是癌症的前身，如果能在息肉尚未变成癌症或很早期癌病变时予以切除，则结肠癌的发生率可能会减少。当息肉较小时，可用切片夹除去。但当息肉较大时，则需使用内视镜息肉切除术予以切除。
当息肉显示出绒毛状变化、重度异型增生、直径超过一厘米或引起症状时，为降低十二指肠/壶腹部腺癌的风险，应考虑内镜或手术切除十二指肠和/或壶腹腺瘤。
化学预防包括：NSAID（非甾体类抗炎药）如舒林酸，但其对消化道正常细胞中持续表达的COX-1也有抑制作用，故副作用较多。环氧化酶-2（COX-2）抑制剂如塞来昔布，能选择性抑制COX-2，因此胃肠道副作用小。六、研究中的治疗方法
1．在一项单一对照试验中，ω-3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）可使FAP息肉大小和数量减少20％-30％（ClinicalTrials.gov标识符：NCT00510692）。同类药物的试验正在招募中（ClinicalTrials.gov 标识符: NCT03806426）。
2．在一项双盲、安慰剂对照、随机试验的II期临床试验研究表明，舒林酸和厄洛替尼联合治疗6个月后，使十二指肠息肉的负担明显减轻（ClinicalTrials.gov标识符：NCT01187901）。
3．对APC缺陷小鼠的研究表明，mTOR抑制剂雷帕霉素可导致肠道肿瘤细胞生长停滞和分化，甚至可能导致息肉消退。一项对5名FAP患者进行为期6个月的雷帕霉素（Sirolimus）治疗的前瞻性II期临床试验研究已完成招募（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03095703）。
4．一项随机的I期临床试验（招募完成）正在研究塞来昔布在治疗家族性腺瘤性息肉病在年轻患者中的副作用和最佳剂量（ClinicalTrials.gov标识符：NCT00685568）。
5．目前正在进行多中心临床试验的招募，研究盐酸小檗碱对家族性腺瘤性息肉病患者结直肠腺瘤的消退作用（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03333265）。表1. FAP患者肠外肿瘤的终身风险
名词解释：
息肉指肠壁上的一个突起，是由表皮不正常增生所形成的。腺瘤性息肉在组织病理上分为管腔型、绒毛型、以及二者混合存在的混合型。绒毛型所占的比例愈大，则恶性变化之机率较大。
Gardner综合征是指FAP的结肠腺瘤性息肉病与骨瘤和软组织肿瘤（表皮样囊肿，纤维瘤，硬纤维瘤）相关联。
Turcot综合征是结肠息肉病或结肠癌和中枢神经系统（CNS）肿瘤的联合。参考文献：[1]Aretz S, Uhlhaas S，et al. Frequency and parental origin of de novo APC mutations in familial adenomatous polyposis. Eur J Hum Genet. Jan;12(1):52-8.[2]Friedl W, Aretz S. Familial adenomatous polyposis: experience from a study of 1164 unrelated german polyposis patients. Hered Cancer Clin Pract. Sep 15;3(3):95-114.[3]Plawski A, Slomski R. APC gene mutations causing familial adenomatous polyposis in Polish patients. J Appl Genet. ;49(4):407-14.[4]Kashfi SM,Behboudi Farahbakhsh F, et al. Frameshift Mutations (Deletion at Codon 1309 and Codon 849) in the APC Gene in Iranian FAP Patients: a Case Series and Review of the Literature. Int J Mol Cell Med. Summer;3(3):196-202.[5]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1345/[6]https://clinicaltrials.gov/
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