作者：王帅，胡大荣
单位：北京军区总医院全军肝病治疗中心
国际腹水俱乐部（ICA）于11月在意大利威尼斯组织召开共识会议，主题即为确定肝硬化患者急性肾损伤的新定义。由于专家们在此问题的关键点上意见不一，他们通过在线或会议等方式讨论了长达两年之久。
本文介绍了肝硬化患者AKI诊断及治疗的最新推荐建议，此建议具有充分的科学证据所支持，也得到了绝大多数专家的认可。
肝硬化患者AKI的诊断标准和应用
肾小球滤过率（GFR）急性的显著下降即为AKI。一直以来，血清肌酐一直是反映ARF（有或无肝硬化）患者肾功能的最实用生物标记。但是，由于受体重、种族、年龄及性别等的影响，血清肌酐作为肾功能的生物标记在临床上具有许多局限性。对于肝硬化患者来说，血清肌酐的应用还受到下列因素的影响：(1) 由于患者的肌肉萎缩，导致肌酸来源的肌酐生成减少；(2) 肾小管分泌肌酐的功能增强； (3) 肝硬化患者容量分布的增加可能使血清肌酐被稀释；(4) 胆红素的升高对肌酐的含量测定造成影响。因此，依据血清肌酐水平可能会对肝硬化患者的GFR或肾功能估计过高。同时，把血清肌酐1.5 mg/dl (133μmol/L) 作为肝硬化AKI的固定临界值值得商榷，其中涉及以下两个关键性问题：首先是血清肌酐值1.5 mg/dl (133μmol/L) 通常表示GFR明显下降（低至30 ml/min）；另外，此固定临界值并未考虑到过去数天或数周血清肌酐的动态变化情况，而区分急性和慢性肾损伤需要了解这些情况。由于采用单一的血清肌酐值不足以确诊AKI, 其动态标准确定为血清肌酐急性升高超过基线水平的50%，并最终达到1.5 mg/dl (133μmol/L)以上。此标准在几项关于肝硬化患者的临床研究中被采用。根据此标准诊断的AKI已成为肝硬化住院患者死亡率的有效预测因子。近年来，上述标准已被推荐用于非肝硬化患者ARF（目前称作AKI）的诊断。特别是，两个独立的研究团队分别发布了意见一致的AKI定义：急性透析质量倡议工作组（ADQI）颁布的肾功能风险、损伤、衰竭、丧失及终末期肾病（RIFLE）标准；和急性肾损伤网络（AKIN）工作组颁布的AKIN标准 。新近有专家建议，将AKIN标准的部分内容（48小时内血清肌酐升高0.3 mg/dl（26.5μmol/L）或升高不少于基线值50%，并且尿量少于0.5 ml/kg/h 达6小时以上）和RIFLE标准的一部分（血清肌酐7天内升高不少于基线值50%或者GFR下降大于25%，并且尿量少于0.5 ml/kg/h 达6小时以上）结合起来，从而形成了国际改善肾脏病预后组织（KDIGO）标准。
但是，肝硬化和腹水患者常合并尿少及严重钠潴留却维持相对正常的GFR，相反，这些患者也可能由于利尿剂治疗而造成尿量增加，因此采用尿量减少作为这些患者AKI的诊断标准值得探讨。由于临床上肝硬化患者尿量采集的不准确性，血清肌酐的动态变化则成为诊断AKI的关键。对肝硬化患者来说，以上这些新标准和常规标准的主要区别在于：(1) 血清肌酐的绝对值增加受到重视； (2) 放弃了血清肌酐不低于1.5 mg/dl (133μmol/L) 这一临界值标准并且 (3) 以相对较长时间段血清肌酐变化为基础建立了新的AKI分期系统，并将此时间段设定为7天，从而能够评估AKI分期的进展（改良自AKIN标准）和恢复。对于大样本的肝硬化住院患者（包括重症监护病房患者和垂危患者），AKIN标准已成为其死亡率的良好预测因子。最近研究发现，对于收住普通病房的肝硬化患者，如果依据AKIN标准确诊AKI，其死亡率显著升高。并且，患者AKI分期的进展（如从1期到2期或2期到3期）与其死亡率增加密切相关。ICA建议，比较AKI常规标准和新标准对肝硬化患者预后判断的准确性对于AKI管理系统的建立非常重要。
但是，血清肌酐临界值1.5 mg/dl (133μmol/L) 仍然得到许多临床医师的认可。最近两项前瞻性研究发现，血清肌酐达到临界值1.5 mg/dl (133μmol/L)对预测AKI的进展和肝硬化患者预后很有价值。这样，血清肌酐在1.5 mg/dl（133μmol/L）以上成为由最初AKI分期（采用AKIN标准开始评估时的AKI分期）进展至较高AKI分期（AKI的最高分期）的唯一预测因子。这也提示当患者血清肌酐处于AKI 1期的最高点时，此临界值是非常重要的。实际上，AKI 1期的患者可以分成两组：血清肌酐峰值未超过1.5 mg/dl 组（stage 1-A），其短期死亡率与未发生AKI 的患者接近，并且其AKI常常可以恢复；血清肌酐峰值超过1.5 mg/dl 组（stage 1-B），其短期死亡率高于未发生AKI的患者。AKI 2期和3期的患者死亡率最高。但是，这些结果是否适用于所有肝硬化住院患者仍需进一步研究。就AKI 1期对住院患者死亡率的影响而言，最近有学者研究了因细菌感染导致AKI的患者，合并1期AKI且最终血清肌酐不高于1.5 mg/dl（133μmol/L）患者的短期死亡率比未合并AKI的患者要高。另外有研究（非住院患者）发现，尽管进展期肝硬化患者中大多数的AKI发作能够恢复（AKI 分期下降），但随访期间患者血清肌酐逐渐并显著升高，平均动脉压逐渐降低，与未发生AKI的患者相比其中期生存率也显著降低。因此，对AKIN标准的应用提示我们，哪怕是血清肌酐的轻微升高，我们都要及早发现并给予尽可能的早期干预。
为什么要改变AKI的常规诊断标准？
近期一篇关于肝硬化患者并发AKI的述评中提出：“是否应该对目前肝硬化合并肾衰竭的定义及诊断标准做出改变呢？” 目前对肝硬化患者合并AKI的研究表明，如果以血清肌酐绝对值升高0.3 mg/dl (26.5μmol/L) 以上和/或较基线值升高50%以上为标准定义AKI ，则患者AKI 的发生与其转入重症监护病房比率、住院时间、住院率及90天和中期死亡率密切相关。在此证据的基础上，专家们一致同意应该对肾衰竭的概念进行更新，新标准应以肝硬化并发AKI的KDIGO标准为基础来建立。在关于AKI诊断的ICA新标准中，已经剔除了尿排出量指标，原因在于其不适用于肝硬化患者（例如许多患者尿量减少但是仍维持正常的肾功能）并且没有相关研究证据。针对KDIGO标准的其他两处修改也被新标准采纳：(1) 如果不能获取患者入院前7天内的血清肌酐值，也可采用过去3个月内的数值作为基线值用于AKI的诊断；和 (2) 通过肾脏病饮食改良（MDRD）公式的逆应用计算基线血清肌酐值未被采用，该公式随意地将肾小球滤过率正常值定为75 ml/min/1.73 m2。这两点将在下文中重点讨论。
AKI诊断中基线血清肌酐值的确定
应用ICA-AKI标准的第一步是基线血清肌酐值的确定。KDIGO- AKI指南中指出，血清肌酐值数周内发生的变化可能是很重要的临床事件，但并不能就此诊断为AKI。然而，与目前多个AKI诊断标准类似，新标准对AKI发生时限的确定仍显随意，以患者入院时或入院后血清肌酐值为基线诊断AKI主要适用于住院患者（医院获得性AKI）。而与普通人群一样，许多肝硬化患者入院前即发生AKI（社区获得性AKI）。事实上，在前期研究中，以患者入院前血清肌酐值为基线诊断AKI较以入院时为基线诊断的发病率要高(47%对26%) 。这样，在入院时诊断社区获得性AKI 有两种可能情况：(1) 能够获得患者入院前的血清肌酐值；和(2) 未能获得患者入院前的血清肌酐值。采用入院前的血清肌酐值给我们带来很大困扰：患者入院前多久的血清肌酐值对诊断AKI是“有效的”？在一般人群，血清肌酐值在几个月甚至几年内应该是稳定的，因此6个月甚至1年前的血清肌酐值能够合理地反映患者发病前的基线水平。而对肝硬化患者来说，更严格的时间期限对AKI诊断尤为重要。肝硬化患者由代偿期逐渐进展至失代偿期的过程中，其肾功能损害逐渐进展，而随着失代偿状况逐渐恶化，肾功能损害会迅速加重。还应注意，几乎所有肝硬化腹水患者均接受利尿剂治疗，这也会短暂地损害肾脏功能而使血清肌酐值升高。
此外必须强调的是，各实验室之间甚至同一实验室内血清肌酐的测定存在差异性，其影响因素较多，比如肝硬化患者血清胆红素的波动等。采用ICA-AKI诊断标准，如能得到患者入院前7天以内的血清肌酐值则最为理想，但对大多数病例来说，此时间范围难以保证。因此，结合以往研究的经验，我们认为采用入院前3个月内且最近的血清肌酐值更为可行。据此方案，如血清肌酐值较最近一次检测值高50%以上，则可诊断社区获得性AKI。对于未能获得入院前血清肌酐水平的一般人群患者，建议估算其血清肌酐值作为基线值，估算方法采用MDRD公式的逆应用，GFR预定值为75 ml/min。但众所周知，MDRD公式采用GFR的估计值对于肝硬化特别是腹水患者是不准确的，会产生更大的偏倚。帕多瓦中心的初步资料表明，如果以血清肌酐的计算值为基线值诊断AKI，对于入院时GFR低于60 ml/min的患者，只有不到25%被确诊。未获得入院前血清肌酐值，但入院时血清肌酐值在1.5 mg/dl（133μmol/L）以上的患者应特别注意。对此类患者的管理不仅要立足于AKI的定义，还应重视其临床表现。假如患者存在肾功能损伤并且出现了明确的相关突发事件，那么患者可能已经发生肾衰竭而不仅仅是AKI。或者，将患者最初的血清肌酐值作为基线值，如果符合AKI标准则确定合并AKI。此路径以前一般用于Ⅰ型HRS的诊断。
肝硬化患者合并AKI的新的管理系统
根据最新ICA-AKI诊断标准，我们提出了肝硬化患者合并AKI的新的管理系统。此系统建立于AKI新的分期基础之上。
推荐肝硬化腹水患者一旦明确并发1期ICA-AKI，应尽早采用以下措施进行管理：
1) 回顾用药记录：回顾患者所有用药情况（包括非处方（OTC）药），将利尿剂减量或停用利尿剂，停用所有具有潜在肾毒性药物、血管舒张药或非甾体类抗炎药（NSAIDs）。
2) 对可疑低血容量患者进行扩张血容量治疗（根据临床判断可采用晶体液、白蛋白或血液（胃肠道出血导致AKI的患者采用））。
3) 如确诊或高度怀疑合并细菌感染，立即进行细菌鉴定并给予早期治疗。
经过治疗，患者血清肌酐如果较基线值下降在0.3 mg/dl (26.5μmol/L)以内者应密切随访（住院患者每2~4天评估血清肌酐水平，而出院后前6个月至少每2~4周检测血清肌酐），以便尽早发现可能的AKI复发。如果患者在AKI分期上有进展，应按照ICA-AKI 2期和3期患者进行治疗。治疗包括停用利尿剂（如果前期未采用），以及连续2天静脉输注白蛋白扩张血浆容量，剂量为1g/kg.d，目的为治疗肾前性AKI以及对AKI进行鉴别诊断。按照以往的建议，每天输注白蛋白的最大量不应超过100g。如患者对停止利尿剂及扩张血浆容量治疗无应答，将依据AKI的类型及鉴别诊断对患者进行下一步管理，鉴别诊断包括HRS-AKI、原发性AKI及肾后性AKI等。新管理系统的另一主要贡献在于对不同类型AKI鉴别诊断的重视。需要强调的是，此管理系统中部分步骤仅仅依靠专家意见而无充分的证据支持，这需要进一步前瞻性临床研究来验证。特别是，针对治疗无应答且未进展至较高分期的AKI 1期患者，专家们未能给出一致的治疗意见。但专家们一致同意，如果这些患者最终血清肌酐值在1.5 mg/dl（133 μmol/L）以上，则根据此管理系统的“右侧的程序”进行处理。有些专家建议AKI 1期及血清肌酐低于1.5 mg/dl（133 μmol/L）的患者采用同一方案处理。但大部分专家对此并不认可，他们更关注的是，如果患者诊断HRS-AKI，应早期应用血管收缩剂（特利加压素、去甲肾上腺素、米多君或奥曲肽）。因此亟需进一步的临床对照研究以明确相关问题。与此同时，决定这些患者的治疗，还需要逐个评估患者发生AKI的病因、必然因素存在与否、其他器官衰竭情况以及治疗的禁忌症。
对AKI定义进行更新后，为何需要调整HRS的诊断标准？
根据对AKI进行的重新定义，在失代偿期肝硬化AKI的管理中还有一个关键问题，即1型HRS的诊断标准是否需要重新修订。目前1型HRS的诊断标准中包括一条：在一段时间内（2周），血清肌酐水平必须升高一倍直至2.5 mg/dl以上。当前标准还要求临床医生，在患者血清肌酐未升高至2.5mg/dl以上时不能给予可能有效的治疗，特别是血管收缩剂和白蛋白，这也是1型HRS的诊断标准需要修订的原因所在。早有研究发现，1型肝肾综合征的患者，如果开始治疗时血清肌酐水平较高，即使采用研究最多并且最有效的特利加压素及白蛋白进行治疗，其应答率也会降低，因此，直到患者血清肌酐上升至2.5mg/dl以上再开始治疗值得商榷。根据新推荐的管理系统，如果AKI患者达到ICA-AKI 2/3期或者给予综合治疗后病情仍在进展，此时不管患者血清肌酐水平多少，只要符合以前HRS定义中其他全部诊断标准，就应给予血管收缩剂和白蛋白治疗。这便为患者获得较好的药理学应答扫除了障碍——在1型HRS的定义中将血清肌酐水平的临界值严格定在2.5 mg/dl以上。此管理系统的潜在优势在于使得1型HRS患者能够得到早期治疗，从而获得比目前措施更好的疗效。然而，目前关于血管收缩剂用于血清肌酐值较低HRS患者的研究相对缺乏，在开展相关对照试验时更需谨慎。
所有专家同意将固定的血清肌酐临界值从HRS诊断标准中剔除，这也是更新HRS诊断标准时做出的唯一调整，而其他所有标准均未做出改变。然而，这些标准并不能完全排除肾实质损害的可能。因此，专家们一致建议要重视新的尿液生物标记在肝硬化患者并发不同类型AKI的鉴别诊断中的潜在作用。近年已经陆续发现几种肾小管损害相关的尿液生物标记，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤因子-1（KIM-1）、白细胞介素-18（IL-18）及肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP）。来自欧洲和美国的初步研究显示，NGAL和/或多种尿液生物标记（NGAL、KIM-1、IL-18、L-FABP和蛋白尿）的联合应用对肝硬化患者AKI的鉴别诊断可能有帮助。这些发现有待进一步研究证实。
当发生AKI的情况下，将固定的血清肌酐临界值从HRS诊断标准中剔除在这类患者的管理中具有重要意义。同时，也需要对HRS患者药物治疗应答的定义做出调整：血清肌酐水平回复至基线值上0.3mg/ml（26.5 umol/ L）以内为完全应答，部分应答定义为AKI分级下降1级以上，并且血清肌酐下降至比基线值高0.3mg/ml（26.5 umol/ L）以上的水平。我们还应看到，初步资料显示无论患者是否达到HRS的逆转（血清肌酐低于1.5mg/dl），血清肌酐相对于基线水平的部分下降与患者短期生存率的提高密切相关。这些资料表明，血清肌酐的改善程度可能比肾功能的有限恢复更为重要。
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