【译者注】根据新的WHO垂体肿瘤分类，嗜酸干细胞腺瘤属于泌乳素瘤。
（图表来自张亚卓、李储忠《 版WHO垂体肿瘤分类解读》《中华神经外科杂志》第一期）
《NeurosurgicalFocus.》10月;[29(4):E2.]刊载美国University of Virginia School of Medicine的M. Beatriz S. Lopes撰写的综述《分泌生长激素的腺瘤：病理和细胞生物学。Growth hormone-secreting adenomas: pathology and cell biology.》（doi: 10.3171/.7.FOCUS10169.）。
大多数肢端肥大症患者都患有功能性生长激素(GH)垂体腺瘤。分泌生长激素的腺瘤约占垂体腺瘤的20%。从组织病理学的角度来看，多种腺瘤均可出现GH超量分泌的临床征象和症状，包括单纯的生长激素细胞腺瘤(致密颗粒性和稀疏颗粒性生长激素腺瘤)（pure GH cell adenomas [densely and sparsely granulated GH adenomas]），混合生长激素细胞和泌乳素细胞腺瘤(mixed GH and prolactin cell adenomas)，以及有能够分泌GH和泌乳素的原始细胞(primitive cells)的单形性腺瘤（monomorphous adenoma），包括嗜酸性干细胞腺瘤(the acidophilic stem cell adenoma)和泌乳素生长激素细胞腺瘤（the mammosomatotroph cell adenoma.）。本文就分泌生长激素腺瘤的的主要病理特点以及涉及其发病机制的一些分子遗传学机制作一综述。。
绝大多数肢端肥大症患者有分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤；产生肢端肥大症的异位促生长激素释放激素（GHRH）或分泌生长激素（GH）的神经内分泌肿瘤占患者总数的不到5%。分泌生长激素的腺瘤伴有血清GH和IGF-I的高水平和肢端肥大症或巨人症的体征和症状。总的来说，这些腺瘤约占所有垂体腺瘤的20%。大多数肢端肥大症患者在初诊时患有大腺瘤，多伴有鞍上扩展和鞍旁侵袭。因此，由于肿瘤体积扩大而引起症状，包括头痛和视野缺陷，也可能出现在大肿瘤患者中。在约30% - 50%的患者中，肿瘤联合分泌PRL和GH，可导致高泌乳素血症的体征和症状。
分泌生长激素（GH）的肿瘤的病理特征
分泌生长激素的腺瘤
单纯分泌GH的腺瘤在组织学上分类为以下两种变体:致密颗粒性生长激素（DGGH）细胞腺瘤和稀疏颗粒性生长激素（SGGH）细胞腺瘤，反映出现在细胞的细胞质内的分泌性颗粒的数量(图1)。
图1。分泌生长激素（GH）的腺瘤的显微像片。A. 致密颗粒性生长激素（DGGH）细胞腺瘤，显示大的，嗜酸性，颗粒性细胞质，核位于中央，核仁突出的细胞(H &E染色)。B:肿瘤显示生长激素免疫染色强烈且呈弥漫性。C.稀疏颗粒性生长激素（ SGGH）细胞腺瘤的特征是对H &E染色更具嫌色性。D.生长激素的免疫组化不均匀，稀疏颗粒性生长激素（ SGGH）细胞腺瘤的免疫组化不如致密颗粒性生长激素（DGGH）细胞腺瘤明显。原始放大率为200。
致密颗粒性生长激素（DGGH）细胞腺瘤由大的有数量可观的嗜酸性细胞质（eosinophilic cytoplasm showing considerable granularity,）的细胞组成，反映出有大量的在超微结构水平可见的分泌颗粒(图2)。细胞核趋于位于中央且呈椭圆形，核仁突出。典型地,免疫组织化学染色显示较强的生长激素（GH）阳性，在整个肿瘤内呈弥散分布。在超微结构水平，致密颗粒性生长激素（DGGH）腺瘤是由与正常的垂体腺的生长激素细胞相似的细胞组成的，并以发育良好的粗面内质网结构（well-developed rough endoplasmic reticulum network），突出的Golgi(高尔基）复合体，和众多的大型(300-600纳米[nm])分泌颗粒为特征。
图2。致密颗粒性生长激素（DGGH）腺瘤。超微结构显示发育良好的细胞器，丰富的大的分泌性颗粒。原始放大率2500 (A)和5000 (B)。
稀疏颗粒性生长激素（SGGH）细胞腺瘤，相比致密颗粒性生长激素(DGGH)细胞腺瘤，细胞有更嫌色性的表现（chromophobic in appearance），有偏心的核（eccentric nuclei）。这些腺瘤最显著的特点是有嗜酸性副核结构paranuclear eosinophilic structures）称为纤维体（fibrous bodies）。因为生长激素（GH）免疫染色主要分布在肿瘤内部，而在细胞内可以呈点状表现（dotlike appearance），反映为小的数量的超微结构上可见的分泌颗粒。此外，纤维体对细胞角蛋白呈强阳性(图3)。在超微结构水平的纤维体的特征为由中间细丝和管状滑面内质网积聚而成（accumulation of intermediatefilaments and tubular smooth-surfaced endoplasmic reticulum）(图3)。
图3。稀疏颗粒性生长激素（SGGH）细胞腺瘤。A.稀疏颗粒性生长激素（SGGH）细胞腺瘤细胞超微结构为稀疏的神经分泌性颗粒和典型的纤维体(箭头)。B.典型地见于这些稀疏颗粒性肿瘤的细胞角蛋白免疫染色突出的纤维体。原始放大率2500 (A)和200 (B)。
这两种生长激素（GH）细胞腺瘤亚型的的区别是重要的，因为这些肿瘤看来有不同的临床行为。稀疏颗粒性生长激素（SGGH）细胞腺瘤比致密颗粒性生长激素（DGGH）细胞腺瘤更具进袭性的生物学行为。在对在我们的机构进行随访的近90例肢端肥大症患者的回顾性分析中发现，虽然在这两种分泌GH腺瘤的亚型之间，在治愈率和生存率方面并无显著差异，但稀疏颗粒性生长激素（SGGH）细胞腺瘤，相比致密颗粒性生长激素（DGGH）细胞肿瘤，更容易发生局部侵袭。Obari等报告了类似的发现，稀疏颗粒性生长激素（SGGH）细胞腺瘤，相比致密颗粒性生长激素（DGGH）细胞肿瘤（38%），有较高的鞍上扩展和海绵窦侵袭的发生率(65%;p < 0.05)。虽然在临床表现和生长激素（GH）或IGF-I水平没有显著性差别，这些作者报道相比诊断致密颗粒性生长激素（DGGH）细胞腺瘤时的平均患者年龄（49.6±13.8岁)，诊断稀疏颗粒性生长激素（SGGH）细胞腺瘤时平均患者年龄较年轻(43.6±11.1岁；p < 0.05)。
此外，肿瘤对辅助药物治疗的反应似乎因生长激素细胞腺瘤亚型的不同而异。肿瘤亚型(致密颗粒性生长激素细胞腺瘤DGGH)是肢端肥大症患者术后接受生长抑素类似物治疗后，IGF-I正常化的最强预测因子。
许多分泌生长激素的腺瘤呈对其他垂体激素的继发性免疫反应性，但不一定会显示激素超量分泌的临床或生化证据。继发免疫反应性主要见于PRL和糖蛋白激素ɑ亚基;而β-卵泡刺激素、β-促黄体生成素和β-促甲状腺激素的免疫反应性较少见。除了特征明显的混合性分泌GH/PRL腺瘤(见下述)，在大多数情况下，多激素分化没有临床症状。
混合生长激素（GH）细胞/泌乳素（PRL）细胞腺瘤
也有很大比例的分泌生长激素（GH）的腺瘤也分泌泌乳素（PRL）。在我们的机构中，有大约一半接受手术切除分泌GH的腺瘤的患者有肢端肥大症和高泌乳素血症的症状和体征。
三种联合分泌GH和PRL肿瘤形态学类型确定如下:混合性GH细胞/PRL细胞腺瘤（the mixed GH cell/PRL cell adenoma），泌乳素生长激素细胞腺瘤（the mammosomatotroph cell adenoma），和嗜酸干细胞腺瘤（the acidophilic stem cell adenoma）。混合生长激素（GH）细胞/泌乳素（PRL）细胞腺瘤和泌乳素生长激素细胞腺瘤的临床表现为肢端肥大症和轻度的高泌乳素血症;另一方面，嗜酸干细胞腺瘤伴高泌乳素血症患者，患有肢端肥大症也很罕见。在我们的经验中,这些混合性的肿瘤表现出更强的进袭性（aggressively），相比任何单纯性分泌生长激素（GH）的腺瘤，手术治愈率低。
混合生长激素（GH）细胞/泌乳素（PRL）细胞腺瘤。这些腺瘤在形态学上类似于分泌生长激素（GH）的腺瘤，但是显示生长激素和泌乳素免疫组化均有不同程度的染色和分布。这两种细胞类型可能形成小群，或也可能是分散的。在超微结构水平上，这些腺瘤是双形态学的（bimorphous）肿瘤，由DGGH或SGGH细胞,和PRL细胞,两个独立的细胞群组成(图4)。
图4。混合生长激素细胞/泌乳素细胞腺瘤。混合性分泌生长激素的细胞/分泌泌乳素的细胞腺瘤的超微结构，呈由致密颗粒性生长激素细胞和泌乳素细胞颗组成的双形态学的细胞群。原始放大率2500。
泌乳素生长激素细胞腺瘤。这种罕见的产生GH /PRL的肿瘤占垂体腺瘤的比例不到2%，约8%的肿瘤与肢端肥大症相关。组织学上，腺瘤H & E（苏木精和伊红）染色是嗜酸性的（acidophilic），免疫组化分析表明，同一肿瘤细胞的细胞质内均存在生长激素（GH）和泌乳素（PRL）。这些发现已经双标记研究（double-labeling studies）和免疫电子显微镜证实。在超微结构水平上，单形态学细胞群（monomorphous cell population）具有生长激素（GH）和泌乳素（PRL）细胞的特征。这些细胞大多与DGGH（致密颗粒性生长激素细胞腺瘤的）细胞相似，但具有不同大小(200 - 2000 nm)的不规则分泌颗粒。分泌物质的颗粒性挤压和细胞外沉积，与PRL细胞分化的特点一致，具有特征性。
嗜酸干细胞腺瘤。这种混合性的腺瘤亚型非常罕见，只占产生GH / PRL-的肿瘤少数。不同于前面讨论过的两种亚型，大多数患者都出现高泌乳素血症的症状;肢端肥大症是罕见的。大多数肿瘤具有迅速生长的侵袭性大腺瘤的特征，有普通泌乳素瘤的明显行为模式;因此,对此类腺瘤的诊断具有临床意义。组织学上，嗜酸干细胞腺瘤是细胞质有局灶性嗜酸性瘤细胞改变的嫌色性肿瘤（chromophobic with focaloncocytic changes of the cytoplasm）。具有PRL的免疫反应性，以及在同一肿瘤细胞的细胞质内有较低程度的（a lesser extent）GH。需要电子显微镜对这个腺瘤进行精确的鉴别。它们是由一群表现出SGGH细胞和PRL细胞两种细胞特征的不成熟的细胞组成的(They are composed of a single population of immaturecells exhibiting features reminiscent of both SGGH cellsand PRL cells.)。存在嗜酸性瘤细胞改变伴有巨大的线粒体(Oncocytic change with the presence giantmitochondria)是这些腺瘤的特征。
分泌生长激素的垂体癌
垂体癌非常罕见，不超过所有垂体肿瘤的1%。根据定义，垂体癌的特征是出现颅脑脊髓的播散或全身性转移。绝大多数报道的垂体癌属于激素活跃的肿瘤伴有内分泌表现，与垂体腺瘤无明显区别。最常见的内分泌综合征是分泌促肾上腺皮质激素肿瘤伴有库欣病(42%)和分泌PRL的肿瘤伴有高泌乳素血症(33%)。与肢端肥大症或巨人症相关的垂体癌仅占报道的病例的6%。
垂体癌的诊断依赖于出现转移性播散的。当肿瘤局限于蝶鞍时，没有形态学的标准可以鉴别局部进袭性（locally aggressive）或实际明显的不典型腺瘤与垂体癌。然而,所有报道的生长激素垂体癌时在最初起病时，是表现出高度的袭性的肿瘤。
分泌生长激素的腺瘤的药物治疗
药物治疗是肢端肥大症多步骤治疗的一部分。有三种药物可供选择用于肢端肥大症的治疗，包括多巴胺激动剂、生长抑素受体配体和生长激素受体拮抗剂。这些药物可能改变分泌生长激素腺瘤的形态学。不同于在泌乳素瘤中可见到的多巴胺激动剂具有的明显效果，能显著缩小细胞大小，而这在生长激素肿瘤使用多巴胺激动剂和生长抑素受体配体中治疗是不常见的。最频繁的变化是以不同程度的血管周围和间质纤维化为特征（variable degree of perivascular and interstitial fibrosis）。在超微结构水平,相信由于抑制激素释放，可见分泌颗粒的大小增加和存在较大的异质性溶酶体伴分泌颗粒(takeup)(分泌自噬[crinophagy])。
生长激素受体拮抗剂对分泌GH的腺瘤的病理作用并不十分清楚。这种药物没有直接的抗肿瘤作用。分泌GH的腺瘤的1例病例报告比较治疗前后的效果报告形态学特点的变化不显著。然而，这些作者已经证明在早期的样本中对暴露于培维索孟（pegvisomon -exposed）的肿瘤中增殖标记物(Ki - 67和拓扑异构酶a[topoisomerase-a])明显较大（markedly greater）。然而，还没有具体证实这些发现。
关于生长激素腺瘤的分子遗传机制，以及生长激素肿瘤发生的动物模型等章节（略去）
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