高血糖也有记忆 糖尿病患者越早把血糖控制达标 并发症发生率越低

在糖尿病患者中，有个有趣的现象。研究者们发现，糖尿病早期高血糖控制情况与多年后糖尿病并发症的发生有密切关系。这种现象，被糖尿病专家们称为“代谢记忆”。

代谢记忆被定义为糖尿病初期阶段的血糖状态对糖尿病血管并发症产生的长期效应，也就是说对于新诊断糖尿病患者，血糖越早得到良好的控制，今后糖尿病并发症发病率越低。

今天就和糖友聊聊“代谢记忆”的事，以期让大家认识到早期控制血糖的重要性。

“代谢记忆”是怎么发现的？

研究者们提出“代谢记忆”这个假说，也是参照了很多动物研究和临床糖尿病研究。

（1）小狗的故事：

糖尿病视网膜病变是糖尿病患者特有的微血管并发症，也是糖尿病患者失明的主要原因。20多年前，Kern实验室首次报道小狗的视网膜会“看见”并留住那些高血糖记忆。

糖尿病小狗们被分为4组：正常小狗；糖尿病小狗，高血糖在2个月后就得到控制；糖尿病小狗，高血糖持续了2年半才得到控制；糖尿病小狗，血糖一直控制不良。

5年过去了，研究者们对各组小狗的视网膜病变进行分析。

结果显示：2个月血糖就得到控制的小狗视网膜和正常小狗一样，而那些长期血糖控制不佳的小狗出现视网膜病变的几率明显增高。

（2）各种临床研究结果

糖尿病领域两个著名的关于血糖控制与并发症发生的研究包括：对象为1型糖尿病患者，糖尿病并发症和控制试验（DCCT研究），以及对象为2型糖尿病患者，英国前瞻性糖尿病研究 （UKPDS）。

UKPDS研究及DCCT研究结果提示：血糖水平与并发症显著相关，其中UKPDS结果显示糖化血红蛋白每下降1％，糖尿病相关风险下降21％，微血管并发症风险（如肾病及失明）37％，心梗风险下降14％，截肢或致死性外周血管疾病风险下降43％，卒中风险下降12％。DCCT研究显示强化降糖可以显著降低大血管和微血管并发症。

研究均显示早期强化，获益终生。UKPDS 随访研究是UKPDS研究自1997年干预期结束后，研究中所有生存的患者进入为期的试验后监测项目。研究说明糖尿病患者在确诊后，血糖早期得到良好控制，受益更大；控制不好，远期并发症的机会增加。

这一切充分说明了“代谢记忆”的存在。

“代谢记忆”给我们的启示

上述研究给糖尿病治疗领域的启示是：糖尿病患者在确诊后，血糖早期得到良好控制，受益更大。但在血糖控制的过程中，一定注意要同时防止低血糖。

“代谢记忆”为什么会产生，研究者们还在继续探索。目前认为，氧化应激反应、晚期糖基化终末产物产生等都可能与高血糖对细胞的持续性损害有关。如何才能关闭“代谢记忆”是研究者未来在治疗糖尿病并发症治疗领域的努力方向。

因此，对于糖友来讲，努力控制血糖，不仅会受益于当下，也会为减少未来糖尿病并发症积累一份贡献。

早期控制血糖达标的重要措施和方法

既然控制血糖早期达标如此重要，那么都有哪些重要措施和方法呢？笔者参考文献，略举一二。

1.积极主动干预糖尿病前期

糖尿病的发展也有循序渐进的过程，这个过程在2型糖尿病中的发展尤其漫长，血糖正常（胰岛素抵抗）——糖尿病前期（胰岛B细胞开始失代偿）——糖尿病（胰岛B细胞功能减退）这个过程有双向的。

显性糖尿病经过努力可以回溯到糖尿病前期，糖尿病前期经过积极干预也可以保持稳定，延缓或阻止发展为显性糖尿病，这就需要患者积极治疗，坚持不懈，形成良好的生活习惯，并控制好体重，必要时配合药物干预（如二甲双胍或噻唑烷二酮类类药、α-糖苷酶抑制剂物的应用）。

2.血糖超高的1型糖尿病趁早应用胰岛素强化治疗。

1型糖尿病无疑需要胰岛素治疗，但对于血糖超高的1型糖尿病需要趁早应用胰岛素强化治疗。在时刻警惕低血糖的基础上，掌握胰岛素强化治疗的原则，调整生活方式，儿童和青少年在保证生长发育所需营养的基础上，尽可能时使患者血糖达标。

3.新诊断的2型糖尿病短期胰岛素强化治疗

新诊断的糖尿病患者，血糖很高的时候，胰岛功能受抑制，但当糖毒性去除以后，胰岛功能可得到相当程度的恢复。

所以清除糖毒性对B细胞功能的保护非常重要的，在高血糖阶段，短期胰岛素强化治疗使血糖达标可以更好地解除糖毒性，诱导长期病情的缓解，强化治疗后1年内仅生活方式干预即可控制血糖的患者百分率达到45%~51%，同时患者的B细胞功能有明显改善。

胰岛素强化治疗同时伴随长期获益，有利于降低糖尿病并发症的发生风险。

4.初始联合用药在2型糖尿病患者血糖尽早达标治疗中更具优势

目前糖尿病治疗面临着单药治疗的失败率日渐突显的问题，ADOPT是一项前瞻性、多中心、随机双盲的对照研究，其结果显示，初诊未经治疗的2型糖尿病患者分别应用二甲双胍、格列本脲、罗格列酮单药治疗4年后，达标率进行性降低。

研究还发现二甲双胍单药治疗也面临着每年17%的治疗失败率问题，故部分糖尿病患者单药治疗效果并不佳，因此糖化血红蛋白较高的初治患者建议直接开始早期强化联合治疗，代替传统阶梯，即化“被动”为“主动”，有助于帮助患者血糖尽早达标，减少糖尿病及糖尿病并发症的发生发展，尤其是微血管并发症的发生发展，为患者带来更多远期获益。

参考美国临床内分泌医师协会（AACE）指南推荐2型糖尿病综合管理原则应包括：选择机制互补的药物，以糖化血红蛋白（HbA1c）≤ 6.5%为最佳控制目标，血糖控制目标应包括空腹和餐后血糖，将低血糖风险最小化。此外还要兼顾依从性，简化治疗方案，具体联合的方案遵循个体化，推荐如下联合方案：

在口服降糖药物中，二甲双胍是目前2型糖尿病治疗的首选和全程药物，若无禁忌证和不耐受，应一直保留在各种2型糖尿病治疗方案中。

二甲双胍最佳有效剂量2000毫克/天，在可耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量。本药可以和α-糖苷酶抑制剂、胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）、噻唑烷二酮类、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂及胰岛素联合使用，其中和胰岛素促泌剂、GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂及胰岛素的联合，作用机制互补，被誉为4大黄金搭档；

超重伴有动脉硬化性心血管疾病、心力衰竭、慢性肾病患者用二甲双胍+SGLT-2抑制剂联合会更适合，有SGLT-2禁忌证或不能耐受者选用二甲双胍+GLP-1受体激动剂。

总而言之，由高血糖激发的氧化应激会引发"代谢记忆"效应，早期及时控制血糖，使血糖达标，避免长期暴露于高血糖，可明显改善B细胞功能，延缓糖尿病病情进展速度，抑制"代谢记忆"效应，减少糖尿病远期并发症的发生发展。

参考资料:

[1].Kahn SE, et al. N Engl J Med. ;355(23): 2427-43.

[2].Brown JB, et al. Diabetes Care.;33(3):501-6.

[3].Nathan DM, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. Dec 22;353(25):2643-53.

[4].DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329(14):977–986.

[5].Holman RR, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med.

[6].刘娟,李延兵. 高血糖“代谢记忆”和早期胰岛素强化治疗[J]. 药品评价,,(17):18-23

作者：驻马店市第六人民医院内分泌科主任医师 陈泉峰

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