CDS 丨杨雁教授带你一文掌握2型糖尿病传统口服药使用

作者：高欣玥

11月20日~23日，由中华医学会、中华医学会糖尿病学分会主办，厦门市医学会承办的中华医学会糖尿病学分会第二十三次全国学术会议（CDS ）在厦门国际会展中心盛大召开！本届年会以“聚焦前沿、创新管理、注重预防”为主题，奏响健康中国新时代糖尿病防治行动的最强音。会议期间华中科技大学同济医学院附属同济医院的杨雁教授对糖尿病传统口服药进行了总结。

2型糖尿病药物治疗启动时机

生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施应贯穿于糖尿病治疗的始终，而单纯生活方式干预不能使血糖控制达标，应及时开始药物治疗。在进行药物治疗前应根据药品说明书对患者进行禁忌症审查，并考虑患者的经济能力进行药物选择。降糖药物应用中应进行血糖监测， 应开展低血糖警示教育特别是对使用胰岛素促泌剂及胰岛素的患者，应注意不同类型的药物可两种或三种联用，同一类药物应避免同时使用。

目前，基层医疗卫生机构通常配备以下五大类降糖基本药物：

1. 二甲双胍

2. 胰岛素促泌剂

3. α-糖苷酶抑制剂

4. 噻唑烷二酮类（TZDs）

5. 胰岛素

二甲双胍

二甲双胍自中世纪被发现至今已被国内外主要糖尿病指南均建议作为治疗2型糖尿病的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物，应一直保留在糖尿病治疗方案中。由于二甲双胍各方面突出优势被誉为21世纪的阿司匹林，其应用随着各种研究的不断开展而延伸。

机制

二甲双胍降糖机制可分为降低空腹血糖和降低餐后血糖双重进行的全程降糖过程。 其中主要通过延缓小肠吸收葡萄糖并在肌肉中通过增加胰岛素敏感性以提高外周组织对葡萄糖的摄入和利用，达到降低餐后血糖的效果。而空腹血糖降低机制为抑制肝糖原异生和肝糖原分解从而减少肝脏葡萄糖输出，并降低游离脂肪酸水平。双拳出击，降低糖化血红蛋白。

临床研究

目前关于二甲双胍的临床研究非常多，最为代表性的是糖尿病治疗研究和糖尿病预防研究，治疗研究通常选取药物有效性、安全性和心血管获益作为方向。

1. DeFronzo研究：提出二甲双胍单药显著降低空腹血糖和餐后血糖，降低糖化血红蛋白（HbA1c）1.8%。但需注意，该研究中二甲双胍组85%患者的二甲双胍使用剂量为2550mg/日，远高于我国临床使用量。

2. UKPDS研究：UKPDS研究是糖尿病领域的里程碑研究，在超重/肥胖的2型糖尿病患者中发现二甲双胍强化治疗组相比传统治疗组（主要为饮食干预）糖尿病相关终点事件风险下降32%、心肌梗死风险下降39%、全因死亡风险下降36%。其中3277名2型糖尿病患者在研究结束后继续随访，发现与饮食干预相比糖尿病相关终点事件下降21%、心肌梗死发生率下降33%、全因死亡风险下降27%，证实了二甲双胍的心血管保护延续效应。

3. Garber剂量效应研究：研究显示二甲双胍的降糖疗效具有一定的剂量依赖性，二甲双胍的最佳降糖疗效出现于2000mg/日，可降低HbA1c 2.0%、降低空腹血糖78mg/dL。

4. 纪立农研究：该研究是二甲双胍对不同体重指数2型糖尿病患者疗效的前瞻性研究，研究显示二甲双胍有效降低中国新诊断2型糖尿病患者HbA1c约1.8%，且不受BMI影响。

二甲双胍用法

《二甲双胍临床应用专家共识》版到版都强调了二甲双胍的起效最小剂量500mg/日，成人最大推荐剂量2550mg/日，最佳有效剂量是2000mg/日。为减少胃肠道不良反应，二甲双胍的剂量调整原则应从小剂量起始，尽早达到最佳剂量（2000mg/日）。二甲双胍在临床中最常见的副作用就是胃肠道反应(腹泻及恶心为主)，副作用通常是轻微短暂的且具有自限性。而根据权威研究，若二甲双胍剂量超过1000mg/日时胃肠道反应未出现剂量依赖性，即使进一步加大二甲双胍剂量胃肠道反应也不会增加，同时在1000mg-2000mg间因消化系统紊乱停药率小于5%。

注意事项

1.患者伴随肾脏疾病

ADA/EASD联合声明指出对轻至中度但病情稳定的慢性肾病患者可以进行二甲双胍治疗，仅在eGFR＜30ml/min/1.73m2时停止使用二甲双胍。在临床应用过程中许多医生在eGFR 45-60ml/min/1.73m2的肾病患者中都使用二甲双胍，未发现严重不良反应。因此，FDA解除二甲双胍肾脏疾病的使用禁区，支持二甲双胍可用于轻中度肾功能不全患者，并细化了二甲双胍在肾功能不全患者中的使用细节。即

起始二甲双胍治疗患者

患者eGFR

患者eGFR在30-45ml/min/1.73m2之间时， 不推荐使用二甲双胍

既往使用二甲双胍的患者

患者eGFR

患者eGFR

2.患者伴随心衰

FDA将心衰从二甲双胍的绝对禁忌症中剔除，美国糖尿病学会（ADA）推荐二甲双胍可用于治疗肾功正常患者稳定的心力衰竭。但需注意，患者存在可造成组织缺氧性疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化，例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克）时不得使用二甲双胍。

3.老年患者

二甲双胍在使用上没有具体年龄限制。但老年患者可能出现肾功能减退，一旦确诊糖尿病应定期检查肾功能并根据肾功能调整剂量。

4.碘化造影剂使用

放射性研究中发现向血管内注射碘化造影剂会导致肾衰，可能引起二甲双胍蓄积和增加乳酸酸中毒的风险，因此碘化造影剂一直是二甲双胍使用的禁忌。

患者eGFR>60mL/min/1.73m2时，在检查前或检查时必须停止服用二甲双胍，并在检查完成至少 48 小时后且仅在再次检查肾功能无恶化的情况下才可以恢复服用。

患者eGFR 在 45-60mL/min/1.73m2时，在注射碘化造影剂 48 小时前必须停止服用二甲双胍，在检查完成至少 48 小时后且仅在再次检查肾功能无恶化的情况下才可以恢复服用。

磺脲类药物

机制

磺脲类药物降糖机制是依赖KATP通道和不依赖KATP通道刺激胰岛β细胞分泌胰岛素及增加外周葡萄糖利用率，双重机制共同促成降低血糖效果。

临床研究

UKPDS研究表明强化治疗组较常规治疗组，糖尿病相关风险降低12%，微血管病变风险降低25%。UKPDS研究后续随访数据发现，磺脲类药物显著降低了患者的心梗和全因死亡风险。

药物用法

注意事项

1.重度肝功能不全者、伴有肝性脑病、腹水或凝血障碍的失代偿肝硬化患者、大于ALT8～10倍参考值上限或ALT大于3倍参考值上限且血清总胆红素(TBIL)>2倍参考值上限的患者禁用

2.一般情况下不建议磺脲类药物与胰岛素联合使用。对于尚存胰岛素分泌功能的2型糖尿病患者可考虑磺脲类联合基础胰岛素治疗，但需要特别注意体重增加和低血糖。

3.磺脲类药物可与二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、TZDs、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂联用。

4.若患者既往有严重低血糖史、预期生存期较短或合并其他严重疾病，如果需要联合磺脲类药物治疗宜选择降糖作用较温和、作用时间较短、低血糖风险小的类别，避免使用格列本脲。

5.对于妊娠期的糖尿病患者、儿童、青少年以及1型糖尿病禁用磺脲类药物。

α-糖苷酶抑制剂

机制

α-糖苷酶抑制剂（AGI）主要在肠道局部发挥作用、排泄，仅有很少量（1%～2%）被肠道吸收入血，一般对肝肾功能无影响。因此对已存在轻、中度肝肾功能不全的患者仍可安全应用。个别AGI药物偶发伴随黄疸、GOT、GPT 上升等出现的严重肝功能障碍（不足0.1%），在医生的指导下停药或对症处理后即可恢复正常。

临床研究

1.MARCH研究：该研究在我国新诊断2型糖尿病患者中头对头比较了二甲双胍与阿卡波糖的降糖疗效。结果表明在中国新诊的2型糖尿病患者中，阿卡波糖的降糖效果与二甲双胍相似。

2.GUT研究：该研究深度探讨了新诊断中国2型糖尿病患者接受阿卡波糖100mg治疗的获益与机制。研究表明对于新诊断2型糖尿病患者，阿卡波糖100mg降低HbA1c 1.14%。还可显著降低体重，改善TC、TG等血脂谱，并节约胰岛素，改善胰岛素抵抗。

3.4C研究：研究结果证实，与空腹血糖、HbA1c相比，餐后两小时血糖预测糖尿病及并发症和死亡风险的价值更高。即使在包含了空腹血糖、A1c指标的风险评估模型中，糖负荷后2小时血糖仍然是终点事件的独立预测因子，其预测糖尿病发病风险、CVD和全因死亡的能力超过了传统的风险因子。

用法

注意事项

AGI药物应用时需要注意其禁忌症：

1.对于糖苷酶抑制剂和/或非活性成分过敏者有明显消化道和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用

2.患有由于肠胀气而可能恶化的疾患（如Roemheld综合征，严重的疝气，肠梗阻和肠溃疡）的患者禁用

3.严重肾功能损害（肌酐清除率

噻唑烷二酮类（TZDs）

噻唑烷二酮类药物是糖尿病药物治疗中非常有争议的一种。，新英格兰杂志发表的一篇荟萃分析表明使用罗格列酮治疗与患者心肌梗死和心血管死亡风险增加相关。但Circulation发表研究报告显示在对BARI 2D临床试验数据进行的因果分析中，罗格列酮用药超过5年的患者与不服用任何噻唑烷二酮类药物的患者相比，二者死亡的风险相等，而且这款药物似乎还能明显降低心肌梗死和中风的复合死亡风险。FDA于同年撤销了对罗格列酮的处方限制。因此在临床中使用TZDs类药物时，需要注意：

1.患者存在肾衰时的禁用，因其水钠潴留作用会增加心衰风险

2.患者已无法自产生胰岛时TZDs不具备降糖作用，因此不可用于1型糖尿病患者

3.TZDs不增加胰岛素生成，因此单用不会引发低血糖。但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时，会增加低血糖发生风险。

4. 常见不良反应为体重增加和水肿，在与胰岛素联用时会更加明显。

5.患者存在心力衰竭、严重骨折疏松、有骨折病史、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍时禁用TZDs

2型糖尿病降糖治疗路径

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