SECTION 1第一部分
71岁男性，右利手，主诉进行性认知损害3个月。发病前6周，患者出现不能用自己的手机，难以按正确的顺序按数字。阅读困难，描述页面上的文字混乱。写字时遗漏单个字母，使用刀叉困难，不能准确判断部件大小。因为导航问题和多次撞马路牙子而不再开车。近4周以来，患者穿衣困难。值得注意的是，患者洞察力良好，能详细描述症状。
4年前，患者被诊断患有类风湿性关节炎（RA），并应用免疫调节治疗：甲氨蝶呤，15mg/周 叶酸片5mg/周、羟氯喹（200mg/d）。一年后，在一次关节症状加重后出现了间质性肺炎，被认为是类风湿性关节炎的一个全身并发症，之后，患者的甲氨蝶呤剂量被增加到25mg/周，皮下注射；加用来氟米特，10mg/d。目前，患者仍然在应用相同剂量甲氨蝶呤和羟氯喹，但是已经停用来氟米特，开始加用柳氮磺胺吡啶，3g/d。其它唯一值得注意的病史是出现一次梗阻性胆汁淤积。患者在其它方面都很健康，还是妻子的主要照料者。
体格检查：明显的视空间障碍和视觉图像组合失认，当给患者看一行文字时，患者能够阅读，但不能阅读一段文章。物体识别能力保留，却不能描述一个场景的画面。患者不能识别不连续的数字或字母。肢体观念运动性失用，动作模仿能力受损（如，伸展第一和第二个手指成直角）。MoCA评分16/30分，严重的结构性失用，不能画出立方体和时钟。连线测试（图，A）表现糟糕，警惕性测试和连续减7测验也表现不好，语言流利性下降，延迟回忆受损，没有书写感知障碍和忽视征。语言完整，能理解和遵照书面指令。没有帕金森样体征，余神经系统查体正常。全身体格检查发现双侧肺底捻发音。入院时血压为128/75mmHg，没有活动性关节炎的临床证据。
思考问题
1.此时考虑定位在哪？
2.鉴别诊断？
3.进一步做什么检查？
SECTION 2第二部分
该患者有明显的视空间缺损症状而语言未受损，提示主要是后脑部功能障碍。连线测试障碍也提示额叶执行能力受累。识别不连续的字母困难提示一定程度的视觉感知失认，最常见于右侧大脑半球病变；而肢体观念运动性失用最常见于左侧大脑半球受损。因此，临床评估后的鉴别诊断包括优先影响双侧枕叶和顶叶功能的进展性脑病的病因。按照可能性的大小顺序考虑：因为进展迅速，我们考虑为弥漫浸润的占位病变朊蛋白病（Heidenhain变异）；与自身免疫性疾病相关或药物诱导的可逆性后部白质脑病综合征（PRES）；进行性多灶性白质脑病（PML），因为用了免疫抑制剂；或是与类风湿性关节炎相关的脑血管炎。脱髓鞘疾病也能表现弥漫性脑病或类似的占位病变。营养缺乏也可以出现这种征象，例如维生素B12缺乏能够引起选择性带状脱髓鞘。边缘系统外自身免疫性脑炎能引起进展性脑病，尽管罕见后部皮质综合征。虽然皮质基底节变性可表现为进展性的失用和视空间障碍，但因急性起病，神经变性疾病似乎不大可能。
血液检验示炎性标志物升高（血沉103mm/h，C-反应蛋白89mg/L），轻度正常红细胞性贫血（血红蛋白12.4g/dL），铁减少（6.2mmol/L），转铁蛋白饱和度（13%）。血清蛋白电泳发现非特异性多克隆丙种球蛋白升高。电解质、肝功、肾功、甲状腺功能、维生素B12和叶酸水平测定正常。抗神经元抗体（血清抗Yo, Hu, Ri, NMDA, 电压门控钾离子通道抗体）阴性。胸部X线和CT检查显示肺纤维化，下叶实变，未见恶性肿瘤。
脑脊液无细胞，蛋白、糖、乳酸正常。寡克隆带、血清/脑脊液JC病毒筛查和梅毒血清学检测均阴性。
头MRI显示双侧T2高信号融合病变，无弥散受限，主要影响后部皮层下白质（图，B）
思考问题：
1.这些检查结果如何缩小鉴别诊断范围？
2.该病人如何处理？
3.预后如何？
图：起病时的认知检查和影像，发病后4个月改善
(A)视空间结构损害，MoCA中画立方体和接龙测试项目表现糟糕。(B)左侧：T2加权像MRI显示脑室周围白质对称性融合的异常信号，主要分布在大脑后部。近深部的脑室周围白质、皮层下U性纤维和胼胝体未受累，未见相关的占位效应和病理性增强。右侧：ADC图上顶叶后部高信号提示无弥散受限。(C) 停用甲氨蝶呤治疗4个月后，MoCA中视空间结构和接龙测试项目改善。(D) T2加权像MRI：停用甲氨蝶呤4个月后影像学上的病变消退。
SECTION 3第三部分
该患者的影像为对称性地、主要为大脑后部的白质病变。这些脑白质疏松范围过于广泛，特别是该患者没有高血压。对PML来说，皮层下U形纤维豁免非常罕见。无任何明确的弥散受限，不支持活动性血管炎。该患者影像特征也非典型的朊蛋白病，朊蛋白病患者的纹状体和皮层可见特征性的弥散受限。我们认为，应用甲氨蝶呤治疗的患者出现这些影像和临床表现，最可能是因为甲氨蝶呤的神经毒性作用。
鞘内或静脉注入大剂量甲氨蝶呤，通常用于治疗累及中枢神经系统的血液肿瘤，能导致急性或隐匿起病的神经毒性和脱髓鞘。然而，像该患者这样小剂量应用甲氨蝶呤治疗，这种并发症非常罕见。
甲氨蝶呤毒性引起的临床和影像学特征只要停药后能完全恢复，不过在某些病例中应用了类固醇激素。我们停用了该患者的甲氨蝶呤，继续用柳氮磺胺吡啶和羟氯喹，密切随访。4个月后，患者症状明显改善，复查认知测试，MoCA评分28/30分（图C），延迟回忆未得分。患者未遗留认知症状，阅读和书写能力正常，没有图形结构和视觉感知障碍。复查MRI，白质病变明显的消退（图D）。
DISCUSSION讨论
我们报告了一例亚急性后部白质脑病患者，停用甲氨蝶呤治疗后其脑白质病变几乎是完全消退。众所公认的甲氨蝶呤脑病通常发生在大剂量治疗后，小剂量治疗引起的病例罕见报道。
甲氨蝶呤可引起多种中枢神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎、脊髓病、急性或亚急性脑病和后部白质脑病。后者见于我们这位病人，但更常见于大剂量鞘内注射或全身应用甲氨蝶呤的病人，特别是联合应用颅脑放射治疗者。其临床特征多变，但经常出现于大脑后部。预后不尽相同，停药后可康复，也可进展，甚至死亡。除了该例患者，我们知道仅有10例病例报道，其白质脑病是发生在应用小剂量甲氨蝶呤后（表 e-1，神经病学网址）。患者通常表现视空间障碍，不过有2例出现小脑症候群。这10例患者预后不同：7例患者停药后症状改善，3例患者尽管停药病情仍进展。
有趣的是，预后差的患者脑脊液细胞数增多，蛋白升高；而预后好的患者脑脊液细胞数、蛋白均正常。
甲氨蝶呤中毒的影像学经常表现为融合的、主要为大脑后部的白质病变。这些T2高信号病灶是可逆的。在一些病例中报道有强化和弥散受限。不确定甲氨蝶呤相关的神经毒性是否是因为直接的神经胶质和神经元毒性引起细胞源性水肿、弥散受限，还是因为微血管内皮受损引起无弥散受限的血管源性水肿，后者见于我们的患者；两种过程也有可能同时发生。虽然症状发病时间明显地长于这种情况下通常的预期发病时间，但鉴于我们的患者影像学上表现血管源性水肿，临床缺失症状可逆，也能够诊断为甲氨蝶呤引起的PRES。影像学表现正常的病例也有报道，说明临床严重程度与影像学异常并不总是相关的。
甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶和同型半胱氨酸的代谢，对髓磷脂、血管内皮和神经元兴奋性有不同的影响。因此，蛋氨酸-同型半胱氨酸通路的遗传多态性可能会影响个体对副作用的敏感性。此外，外部因素也影响这一通路，可能会增加甲氨蝶呤毒性的风险。这些外部因素包括维生素B12减少、同时或之前应用环孢菌素治疗、其它的免疫抑制剂、细胞毒性药物、药物交互作用（如，奥美拉唑能增加甲氨蝶呤浓度），以及遗传多态性改变了甲氨蝶呤的代谢和转运。随着甲氨蝶呤总累积剂量增加和治疗时间延长其毒性风险应该增加，尽管这一假设是合理的，但是已有报道的病例不都是这样的，说明临床风险、治疗剂量和时程之间没有明确关系。
甲氨蝶呤通常高浓度时不能通过血脑屏障。然而，就像我们这位患者一样，自身免疫性疾病和全身性炎症反应可能导致了内皮功能障碍，继之血脑屏障破坏而易于增加中枢神经系统甲氨蝶呤浓度，出现并发症。鉴于几种自身免疫抑制剂与PRES相关，最常见的是环孢菌素和他克莫司，据我们所知，PRES与来氟米特、羟氯喹和柳氮磺胺吡啶无关系。可以想象，同时应用这些药物治疗会增加甲氨蝶呤毒性的风险。
长期低剂量应用甲氨蝶呤能导致肝脏毒性、恶液质、肾脏毒性、肺毒性（包括纤维化、间质性肺炎、过敏性肺炎、机化性肺炎和胸膜炎）。该患者的肺部疾病不清楚是单独由RA引起，还是由甲氨蝶呤治疗引发。
该患者发生了众所公认的甲氨蝶呤治疗并发症，不同寻常的是发生在小剂量治疗而不是大剂量鞘内或静脉注射治疗。患者停用甲氨蝶呤后恢复良好。该病例强调，甲氨蝶呤毒性能发生在长期小剂量治疗中。应用甲氨蝶呤治疗的患者出现亚急性认知变化时，临床医生应该想到药物相关性脑病。
（全文终）
诗文赏析
Happiness doesn’t depend on who you are or what you have; it depends solely on what you think. — Dale Carnegie
快乐不是取决于你是何人或你拥有什么，它只取决于你的想法。 —戴尔卡内基
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