中国医学科学院北京协和医院肾内科 李航
糖尿病和慢性肾脏病（CKD）密切相关：糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是导致CKD和终末期肾脏疾病（ESRD）的首要病因。美国肾脏基金会首次制定了关于糖尿病合并CKD的临床实践指南，后在此版指南的基础上不断修改完善，为糖尿病合并CKD患者早期筛查、临床诊治及综合管理提供了重要依据。
糖尿病合并肾功能不全的患者糖代谢更加紊乱，更容易出现低血糖。治疗2型糖尿病合并CKD的理想降糖策略是在有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险，同时避免一些更严重的副作用如诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭风险。《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》中建议对2型糖尿病合并中重度CKD患者的HbA1c可适当放宽控制，此类患者的血糖控制目标应遵循个体化原则，一方面避免血糖水平控制过低而出现低血糖，另一方面避免血糖水平过高而出现代谢异常及感染。对于GFR低于45 ml/（min·1.73m2）的中重度肾功能不全患者，欧洲肾脏最佳临床实践-糖尿病合并CKD3b~5期患者诊疗指南给出了更加详细的血糖控制标准：严重低血糖频发患者，不推荐强化血糖控制。HbA1c＞8.5%患者才可进行强化血糖控制，但需警惕低血糖。对易发低血糖的高危患者一定加强HbA1c自我监测。
对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药的使用：一般而言，当GFR低于60 ml/（min·1.73m2）时大多数口服降糖药物需酌情减量或停药。欧洲肾脏最佳临床实践（ERBP）颁布了糖尿病合并慢性肾脏病3b期以上的诊疗指南，其中提到可供用于不同肾功能分期选择的降糖药物（图1）。其中除格列喹酮、吡格列酮、利格列汀在CKD1-5期全程可无需调整剂量使用外，其他降糖药物的选择需要酌情减量或停药。
图1 各类口服降糖药作用特点及其在2型糖尿病合并慢性肾脏病的使用推荐
过去部分临床医师对糖尿病合并CKD的患者弃用二甲双胍的做法是不正确的。二甲双胍在降低血糖的同时，还能减轻体质量、降低全因死亡率和心血管事件死亡率，且低血糖风险较低。在单纯生活方式调整仍不能使HbA1c达标时，各指南均推荐将二甲双胍作为降糖治疗的一线药物，但要根据肾功能调整剂量，肾功能稳定的慢性肾功能不全患者，可根据eGFR调整药物剂量，但当存在脱水、使用造影剂或AKI高风险情况下应暂停使用。鉴于二甲双胍药物说明书明确提出严重肝、肾功能不全患者禁用，因此，严重慢性肾功能不全患者[GFR低于30 ml/（min·1.73m2）]仍需慎重用药，以防止患者增加发生乳酸酸中毒的风险。
我国大规模横断面研究发现，口服降糖药单药治疗仍是进行药物干预的2型糖尿病患者的主要降糖方案。其中，磺脲类是目前使用最广泛的口服降糖药。尽管新的降糖药物不断问世，磺脲类药物仍是多数权威成人2型糖尿病防治指南的一线降糖药物。磺脲类药物临床应用时间长，疗效确切，性价比高。格列喹酮作为磺脲类中的一员，口服吸收迅速完全，血药浓度2~3h达峰值，平均半衰期1.5h，降糖持续时间为5~8h；其代谢途径95%经粪便排泄，仅5%经肾脏排泄；格列喹酮在肝脏中经羟基化被代谢为大量非活性代谢产物，该代谢过程在肝功能不全患者体内仍可进行，且长期应用亦不影响肝胆疾病患者的肝功能；由于代谢产物无活性，不易产生药物蓄积作用，具有很高的安全性。格列喹酮药代动力学不受血糖、年龄、肾功能的影响，正常人与肾损伤的糖尿病患者对糖适平的排泄无差异。
糖尿病合并CKD3b-5期患者使用复合制剂、三药联合降糖可增加低血糖风险，尤其是使用胰岛素，故应高度警惕。除格列喹酮、瑞格列奈、罗格列酮及利格列汀在糖尿病合并慢性肾功能不全不需调整剂量外，其他则应酌情调整剂量或禁用。由于胰岛素低血糖风险较高，且会引起体质量增加，因此指南建议在二甲双胍的基础上联用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物、而非胰岛素来强化血糖控制。在二甲双胍的基础上联用二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂或α-糖苷酶抑制剂可降低低血糖风险低，且不会引起体质量增加。研究表明，GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂可保护肾脏，且独立于血糖水平。
糖尿病合并CKD患者心血管疾病（CVD）风险增加。血压、血脂异常是诱发心血管疾病的重要传统危险因素。胰岛素治疗、RAS阻断剂治疗醛固酮逃逸、SGLT2共转运蛋白活性增加、GFR降低都可导致患者水钠潴留进一步加重CVD风险。KDIGO最新BP管理指南建议：糖尿病和蛋白尿患者（尿白蛋白/肌酸酐比>3 mg/mmol或>30 mg/g）给予RAS阻滞剂控制血压至<130/80 mmHg。糖尿病合并CKD患者，无论是有大量蛋白尿还是同时合并心血管疾病可用最大耐受剂量的ACEI，不能耐受时可选用ARB，不推荐两者联合使用。RAS阻断可减缓肾脏病进展，但研究发现，双重RAS阻断不良事件（即高钾血症，急性肾损伤）发生率增加。现已证明他汀药可安全降低CKD患者CVD事件，糖尿病合并CKD患者应使用他汀类降脂药，中剂量他汀类药物无需调整剂量。糖尿病合并CKD5期可酌情使用，不建议在CKD5期透析患者新加他汀药物治疗，但达到CKD5期前已在使用他汀药物的患者不必停用。
总之，糖尿病合并慢性肾脏病患者应合理选择降糖药物，合理使用减少蛋白尿、控制心血管合并症的药物，在根据临床指南明确合理的治疗用药方向后，更要根据糖尿病合并CKD患者的具体情况个体化地制定用药方案。
中华医学信息导报
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