Rh阴性为何如此“稀有”？
Rh阴性血也就是俗称的“熊猫血”。Rh血型大家应该比较熟悉了，如果您还不清楚，请移步Rh血型科普三部曲：产妇大出血，输血后出血竟更严重，怎么回事？Rh血型命名竟是一个误会？Rh血型与新生儿溶血病之间的奥秘Rh血型分为Rh阳性和Rh阴性。在中国汉族人群中，Rh阴性仅占3-4‰。Rh阴性的比例低，献血的人少——当然用血的人也少，血液库存的缓冲能力就弱，一旦出现临床上Rh阴性患者用血集中或用血量大的时候，就容易出现供应紧张的状况。这也是Rh阴性血被媒体及大众称为“熊猫血”的原因。
其实，在世界各种族人群中，虽然Rh阴性都占少数，但比例差别极大。比如，在中国、日本、韩国、印尼等亚洲国家，以及太平洋群岛、美洲印第安人和因纽特人中，Rh阴性的比例都小于1%，称为“熊猫血”还说得过去；但在非洲裔人群中，Rh阴性约占5-8%，就不那么“稀有”——跟AB型的比例差不多；在高加索人群（白种人）中，Rh阴性的比例约为15%；其实已经很常见了。
（O型Rh阴性的分布）那么，为什么Rh阴性的比例会有如此大的差别呢？
一、血型王国中的Rh家族
Rh血型是目前已知38种血型系统中的一种，包括55种抗原，是最复杂的血型系统，也是除了ABO之外最重要的血型系统。
编码Rh血型抗原的基因有两条：RHD和RHCE，在1号染色体上。
RHD编码D抗原。如果某一个体有RHD基因，红细胞上就有D抗原，即Rh阳性；如果没有RHD基因（缺失或者失活，用d表示），红细胞上就没有D抗原，即Rh阴性。RHCE编码的是C/c和E/e两个成对抗原。这是一道小学奥数题：从C或c中任选一个，再从E或e中任选一个，我们就有了CE、Ce、cE、ce四种组合。再加上D或d，我们就有2×2×2=8种组合。这是单倍体基因型的变化，二倍体就是（8/2）×（8+1）=36种。
这么说有点抽象，我们再做一个实际例题：英国人群中Rh阴性单倍体基因型的频率如下：
我们可以计算出Rh阴性单倍体的总体频率是41.03%，则两条同源染色体都为d的概率为41.03×41.03=16.83%。这也就是英国人中Rh阴性的大致比例。我们还可以进一步计算出，90%的英国Rh阴性是dce/dce，其红细胞上没有D抗原，有c抗原和e抗原。（d代表没有正常的D基因，并不存在d基因，也没有d抗原）
数学题到此为止。我们要知道，作为最复杂的血型系统，Rh血型可不是只有D+和D-这么简单。这里提到的仅仅是55种抗原中最重要的5种：D、C、c、E、e。除了抗-D之外，抗-C、抗-e、抗-c也能引起严重的溶血反应。Rh是血型王国的超级大家族，江湖地位仅次于ABO家族。在血型王国的冰与火之歌中，或许ABO好比坦格利安，Rh就像是兰尼斯特。
二、Rh阴性的进化不利因素
我们之前讲过，如果Rh阴性的母亲怀了Rh阳性的孩子，在第一次怀孕时，胎儿红细胞上的D抗原可刺激母亲的免疫反应产生抗-D；当母亲再次怀孕时，其体内的抗-D可进入胎儿体内，导致胎儿红细胞破坏发生溶血，这就是Rh血型相关的新生儿溶血病（Hemolytic disease of the newborn, HDN）。
从上世纪70年代后期开始，欧美国家给予Rh阴性孕妇预防性使用RhD免疫球蛋白，目前发生HDN的风险已经很低。但在1968年之前，欧洲Rh阴性产妇发生HDN的几率是1/20，发生后的死亡率则是20-40%。在早期人类的进化中，HDN可导致Rh阴性女性的后代减少，是一种负向自然选择。那么，Rh阴性比例在很多人群中并不低，以及分布的差异性，又是为什么呢？
三、弓形虫感染的选择压力？
理论上， HDN的负向选择不利于Rh阴性的稳定遗传，于是科学家猜想，可能存在与之平衡的正向选择，比如与Rh血型相关的某种疾病，就像疟疾对于ABO血型分布的影响。（见“A型血易感新冠肺炎？”）有研究者提出Rh血型与弓形虫感染后的表现具有相关性。弓形虫又称三尸虫——莫非“三尸脑神丹”由此而来？——是一种细胞内寄生虫，猫是其主要终末宿主。人可因母婴传播、密切接触或经消化道传播而感染，感染者多无症状而呈终身潜伏性感染状态。有研究提示弓形虫感染可能影响宿主的行为和性格——比如小鼠对周围事物过分好奇，而且注意力不集中，很容易被猫抓住；对于人而言，有研究提示有弓形虫感染的人反应慢，导致车祸风险增加……
基于这个理论，弓形虫感染可以看作一种选择因素——原始人当然不会出车祸，但反应快慢对于野外生存还是很重要的。捷克科学家的研究显示，Rh阳性个体似乎能抵抗弓形虫感染后的反应时间异常，考虑到弓形虫感染的普遍性和感染率的差异（20%-60%），这是不是跟Rh血型的分布有关呢？
但也有研究得出了相反的结论，也就是Rh阴性对于弓形虫感染后的不利表现有抵抗作用。基于问卷调查和回顾性观察的性格行为分析，大量偏倚因素难以避免，对结果的解读也存在争议。重点是， D抗原并不存在于脑组织细胞。目前已知D抗原的生理功能是协助红细胞上的其他蛋白质运输氨和二氧化碳，似乎也跟精神心理搭不上边。弓形虫解释不通，科学家还要继续求索。
四、遗传漂变和奠基者效应
如果不存在自然选择的压力，那么只能用遗传漂变（Genetic drift）和奠基者效应（Founder effect）来解释了。遗传漂变又叫随机遗传漂变，也就是在没有自然选择的情况下，纯粹由于随机偶然的因素造成代际之间群体遗传特征的变化。这就是Drift的涵义：飘到哪儿算哪儿，结果全凭运气。遗传漂变一般发生在较小群体。如下图：
在这群甲虫中，本来黄甲虫和绿甲虫比例是5:3，结果被一个冒失鬼一脚踩死2个，偏偏都是绿甲虫，结果比例成了5:1，绿甲虫一下子变“稀有”了。奠基者效应也是遗传漂变的一种。如某一群体中少数个体迁徙于别处并繁衍形成新的群体，作为新群体祖先的“奠基者”个体决定了其后代的情况，造成新群体的遗传性状与原来的群体不同。如下图：
还是甲虫的例子，本来群体中黄甲虫和红甲虫比例差不多，一阵狂风把红甲虫吹到了一个孤岛上，结果之后这个孤岛上全是红甲虫，黄甲虫基本绝迹，比熊猫还熊猫。如果按照遗传漂变和奠基者效应解释，不同地方不同人群Rh血型分布的差别或源于其早期定居者的遗传特征；也或许在迁徙途中由于某种意外而导致Rh阴性大幅减少——至于是不是跟弓形虫感染后过于好奇相关，我们就不得而知了。
五、巴斯克人的秘密
大约800万年到1100万年之前，人类、黑猩猩和大猩猩共同的祖先形成了原始RH基因；继之原始RH基因通过复制自身，产生了原始RHCE和RHD基因。最早形成的Rh血型是Dce，也就是说，那时的早期人类全都是Rh阳性。随之因为RHD基因的删除或失活，产生了dce，这是最早的Rh阴性。之后由于基因重组、突变等逐渐产生了其他Rh基因型。如下图所示：
大约200万年前，古人类第一次“走出非洲”，一部分迁徙定居在欧洲，这时属于旧石器时代。科学家推测，在旧石器时代古人类中，Rh阴性的比例远高于现代人。这其中有什么自然选择因素，我们并不清楚。毕竟，进化过程太漫长了，这些因素多半已经无迹可寻。一万多年前，最后一次冰川期席卷地球，欧洲的旧石器时代人类基本灭绝，仅有少数幸存者，生活在西班牙与法国交界的比利牛斯山西段，也是目前巴斯克人主要分布的地区。
巴斯克人是欧洲最古老的民族，他们的独特性不仅仅体现在文化习俗，还有独立于其他欧洲人群的遗传特征。其中最突出的就是Rh阴性的比例，可以达到40-50%，世界最高。大约一万年前，大冰期结束后，来自其他地方的新石器时代人类与巴斯克地区旧石器时代人类幸存者融合，形成了现在的巴斯克人。这也是巴斯克人中Rh阴性比例如此之高的原因。
Rh血型的故事讲完了，对于其分布的差异，至今我们并没有一个清晰的答案。但至少我们知道，“Rh阴性为何如此稀有？”这个问题并不准确。考虑到全球分布和新生儿溶血病的影响，或许应该问的是：Rh阴性为何并不那么稀有？
来源：上海市血液中心
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