随机对照试验
知识点来啦
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随机对照试验（RCT）系实验性研究的一种，是以患者（包括住院和未住院患者）为研究对象，以个体为单位进行随机化分组，评价某种新药或新疗法对某种疾病的疗效。评价指标包括治愈率、有效率、复发率、病死率和存活率等。RCT常用于评价药物、治疗技术、疗法或其他医疗服务的效果和安全性评价。
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RCT与队列研究比较
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与队列研究相比，RCT的特点在于：研究的干预措施由研究者人为控制，研究对象的分组是随机的，能较好地排除混杂因素的干扰作用，检验能力较强。
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对照的设置
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实验研究设计的一个重要原则就是必须有对照。临床试验的目的就是评价某干预措施（新药物、新疗法等）针对某一疾病状况的效果和安全性。这种新的干预措施的效果是根据比较组间效应差别来判定的，如果不设置对照，就得不到效应差值，也就无法评价新干预措施的疗效。
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对照的作用
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设置对照可以抵消以下因素对效果判定的影响：
1.抵消疾病自愈趋势的影响某些疾病常有自愈的趋势，一些急性自限性疾病，如上呼吸道感染、胃肠炎等，即使医生未施加任何治疗，疾病本身也会自行好转。如果不设置对照，就很难区分疾病的好转或痊愈是由于疾病的自然康复还是治疗措施的效果。
2.抵消安慰剂效应安慰剂效应是指某些研究对象由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。当患者接受了治疗措施，即使该治疗是无药效成分的（如淀粉、生理盐水等），因使其在心理上、精神上得到了安慰，而使所患疾病得到了改善，这种改善与其正在接受的治疗措施无关。
3.抵消影响疾病预后的其他因素的干扰疾病的预后除了受医生所给予的干预措施的影响，还受其他很多方面的影响，包括患者的基本情况（如患者的年龄、性别），试验开始时的疾病轻重和病程，患者本身所具有的疾病危险因素（如高血压、糖尿病等是影响脑卒中预后的危险因素），以及其他附加治疗措施（如护理措施、心理治疗等）的影响。通过合理的设置对照，可以均衡两组问这些干扰因素，自然也抵消了这些因素的干扰作用，显示出所评价干预措施的真实效果。
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对照如何选择
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1.安慰剂对照安慰剂（placebo）通常采用乳糖淀粉生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、包装、颜色、大小、味道与试验药物极其相近。在所研究的疾病在临床上尚无有效的防治药物，或某些慢性病自然病程反复波动，短期不治疗不至于明显影响疾病的预后时才使用安慰剂对照。
2.标准治疗对照当临床上已有明确的有效的治疗方法时，应采用常规或当前最佳的治疗措施作为对照。这种情况下采用标准治疗作为对照也比较符合伦理的要求，而且试验结果更贴近于临床，得到的结论有助于改善临床实践。
3.空白对照对照组不给予任何对照干预措施。空白对照一般仅用于尚无有效疗法又不便实施盲法的探索性措施疗效评价中使用。如试验的目的是评价一些预防性干预措施，如疫苗的效果，常采用空白对照。
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随机化分组
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影响预后的非研究因素在两组间均衡可比是准确估计干预措施效果大小的前提。随机分组是获得组间可比性的最可靠的方法。随机化是将研究对象随机分配到试验组和对照组，使每个研究对象都有同等的机会被分配到各组中去，使各种已知和未知的混杂因素在组间分布均衡，从而提高各组间的可比性，减少偏倚，增加试验结果的准确性，使研究结论更加可靠。随机化分组是随机对照临床试验的又一重要基本原则。常用的随机化分组方法有以下三种：
1.简单随机分组 先将病例以个人为单位编号，如按入院顺序号或就诊序号，再利用掷硬币（正反面分别代表试验组和对照组）、抽签或使用随机数字表等方法，随机将病例分配到试验组和对照组中去。随机表是试验前预先设置好的，一旦患者进入临床，只要符合纳入研究条件，就应按随机化分组方案接受治疗，不得随意更改。
2.分层随机分组 当发现某混杂因素（如病情、年龄等）对疗效影响较大时，可根据混杂因素的不同类型将病例先分成若干层，然后在每一层内再按简单随机化分组的方法将患者分配至试验组和对照组。分层随机化分组可增加组间的均衡性，提高试验效率。
3.区组随机分组 克服简单随机化带来的两组问样本量明显不等。可以与分层随机化结合使用。
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随机化的过程
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随机化过程的关键是使每个研究对象都有同等的机会被分配到各组中去。一般采用随机数字表等方法求得随机分组的顺序。那种按照患者出生日期（奇偶年份）、患者参与试验的时间（单双日）、患者参与试验的顺序号按单双号交替分配等方法进行分组的方法无法使得受试者有相同的机会进入不同的研究，不是严格意义上的随机分组，是对随机化的误用。
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随机化的实施
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在实施随机化分组的过程中，应做到参与研究的研究者和研究对象等均不知道随机分配的顺序，称之为随机分配隐藏（concealment）。随机分配的隐藏与随机化分配本身同等重要，如果随机分配的顺序泄露，则达不到控制偏倚的目的。随机分配的隐藏一般采用不透光的密封信封或中心随机化系统来实现。
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盲法种类
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1.非盲法 又称开放试验，在研究过程中，研究者和研究对象都知道治疗的具体内容。这种方法优点是容易实施，但缺点是容易产生偏倚。但对于一些试验却只能是非盲的，如比较手术治疗与药物治疗对某种疾病的疗效。
2.单盲 研究对象不知道自己是试验组还是对照组。这种方法可避免来自研究对象的偏倚，但仍不能避免来自研究者的偏倚。
3.双盲 研究者和研究对象都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来和控制全部试验过程。双盲设计可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚。缺点是实施相对较复杂，难度大。
4.三盲 不仅研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料整理和分析的人员也不了解分组情况。三盲设计不仅可避免来自研究对象和研究者的偏倚，还可避免来自资料整理和分析人员主观倾向性所带来的偏倚。
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结局的确定
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结局的确定与测量是临床试验成功的关键之一。临床试验中干预措施产生的结局可能有很多方面，而一项l临床试验不可能测量所有相关的结局，一般会挑选一项关键的结局终点事件作为主要结局指标，而其他相关的指标作为次要结局指标。研究结局的选择需依具体研究的目标和研究角度来定，尽可能选择灵敏度高、特异度高的明确的终点事件（存活、病死、复发等）作为试验结果测量指标。除非研究有特殊需要，一般不采用生化检查结果等中间结局指标作为临床试验结果测量指标。
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结局的测量
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如果结局测量者知道试验的分组情况，就会在结果判定上产生倾向性，如倾向于将试验组的结果判定为阳性。为避免在结果测量过程阶段产生偏倚，和干预措施及其他指标的测量一样，结局指标的观察、测量和评价也尽可能采用盲法的形式，即结局测量者不知道患者的试验分组情况。无论是试验组还是对照组，在结果测量方法、终点判定上都应该是特定一致的，且要使用相同的方法。如果有条件，应由建立在第三方基础上的终点事件判定委员会在盲法状态下对试验结果做出公平公正的判定。
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结局事件出现的时间
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从患者发病到结局事件出现的时间也是反映干预措施与结局之间联系的重要变量。在结局事件明确时，如能同时收集结局事件发生的时间将使结局事件信息更为充分，在统计分析时可以用生存分析的方法进行分析。
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意向性治疗分析
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意向性治疗分析（IIT）是指所有经过随机化分组的患者，应按照所分配到的处理进行随访、评价和分析，而不管其是否依从研究计划的治疗过程。该原则下不是按患者实际所接受的处理组进行分析，强调只要是参与了随机分配的病例，都应纳入并按初始随机化分组进行疗效分析。因为随机分配的原则是确保各组间的可比性，如果将失访或退出的病例排除，只对符合试验方案者进行分析，就会破坏随机分配时设定的组问均衡性，甚至夸大试验治疗的效果。意向性治疗分析确保了随机化的原则，可使组问保持均衡性，减少可能的偏倚带来的影响，使结果更加真实，下结论趋于保守。对于缺失值的处理，一般采用将最近一次观察结果结转(last observation carried forward, LOCF）到终点的处理方法。
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绝对危险度减少
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绝对危险度减少（absolute risk reduction, ARR）表示试验组事件发生率与对照组事件发生率之间的绝对差值。该值大小，表示相对于对照组，经试验组治疗后事件发生率的绝对下降水平。ARR=lc/(c+d)-a/ (a+b)I。举个例子，如一新药治疗脑卒中3个月的脑卒中复发率为8%，对照组治疗的脑卒中复发率为12%，则ARR=4%，表示相对于对照治疗方法，新药治疗可使脑卒中的3个月复发率绝对下降4%。
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相对危险度减少
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相对危险度减少（relative risk reduction, RRR）表示绝对危险降低率占对照组事件发生率的比例。该值大小，表示试验组比对照组治疗后事件发生的相对危险度下降的水平。RRR=lc/ ( c+d)-a/ (a+b)I/ [ c/ ( c+d）］。举个例子，如一新药治疗脑卒中3个月的脑卒中复发率为8%，对照组治疗的脑卒中复发率为12%，则RRR=33%，表示相对于对照治疗方法，新药治疗可使脑卒中的3个月复发的相对危险度下降33%。
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需治疗人数
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需治疗人数（number needed to treat, NNT）表示为避免l例临床事件发生，临床医师在一段时间内应用某一疗法需治疗的患者例数。NNT=1/ [ c/(c+d)-a/ (a+b）］。该指标是治疗性临床试验中反映治疗效果的良好量化指标，直观易懂，可操作性强，更贴近医生和患者的实际思维，同时具有临床价值以及经济价值。举个例子，一新药治疗脑卒中3个月的脑卒中复发率为8%，对照组治疗的脑卒中复发率为12%，则NNT=25，表示为预防l例脑卒中复发，需治疗25例。
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常见的偏倚
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1.霍桑效应霍桑效应（Hawthorne effect）是指在研究过程中，研究者对自己感兴趣的试验组的研究对象较对照组更为关心，而被关照的研究对象由此产生心理变化，对研究者报以过分的热情，并改变了他们的行为，更多地向研究者报告好的结果，从而夸大了治疗效果。
2.干扰与污染干扰（intervention）是指试验组除接受研究措施以外，额外地接受了类似试验药物效果的附加措施，从而人为地夸大试验组的真实疗效。污染（contamination)是指对照组额外地接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的现象。
在临床试验实施过程可能发生其他的重要偏倚，包括向均数回归、安慰剂效应和失访偏倚等。
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偏倚的控制
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控制霍桑效应、干扰和污染的最好方法是严格按照盲法的原则实施治疗方案，在实施过程中不轻易改变患者的治疗方案或改变药物的种类或剂量。
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编辑 ：邹吉宇
校审 ：王佳然
总校审：于睿智
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