抗病毒治疗是病毒性疾病治疗的基石，只有彻底清除病毒才能阻止疾病的进展，改善临床结局。
在慢性乙型肝炎（CHB）的管理上，抗病毒治疗同样有着非常重要的地位。什么时候开启抗病毒治疗，哪些患者需要抗病毒治疗，都是广大医生们所关注的话题。其中关于免疫耐受期（IT-CHB）患者是否应接受抗病毒治疗，一直争议不断，堪称CHB治疗的“灰色地带”。
IT-CHB患者以病毒水平高、谷丙转氨酶（ALT）正常、HBeAg阳性、无肝脏损伤或伴轻微肝脏损伤为特征[1]。
临床上，医生也总是被这部分患者问道：“我的病毒水平这么高，为什么不治疗呢？不治疗，会不会得肝癌呢？”
其实对于这部分患者来说，治，或者不治，一直是众多学者们争论的焦点，也是学术界持续争议的话题。今天我们就结合近期发表的一些文章，一起对这当中的疑惑、困难、和见解进行探讨。
在说今天的重点之前，我们先来看看免疫耐受期是如何被定义的。
早在1972年，Sherlock教授团队在Lancet上发表了一篇文章[2]，首次提出了“免疫耐受期”的概念，并认为HBV感染是自限性还是表现为不同程度肝损伤的持续感染，是由T细胞介导的免疫反应决定的。高病毒载量引起的免疫耐受，可导致轻微肝损伤或无肝损伤，但病毒持续复制。换句话说，这时期患者的免疫系统既不能识别HBV，又不能有效清除HBV。
在此之后，Anna Lok研究团队于在Hepatology上发表了一篇文章[3]，将慢性HBV感染自然史划分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动性携带状态和再活动期，且一直沿用至今。
我国最新《慢性乙型肝炎防治指南（版）》[1]中将CHB免疫耐受期（亦称“慢性HBV携带状态”）的特征描述得更加清晰：患者年龄较轻，HBV DNA定量水平（通常> 2×107IU/ml）较高，血清HBsAg（通常>1×104IU/ml）较高，HBeAg阳性，但血清ALT和谷草转氨酶（AST）持续正常（1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月），肝脏组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化。在未行组织病理学检查的情况下，应结合年龄、病毒水平、HBsAg水平、肝纤维化无创检查和影像学检查等综合判定。
这也与其他各国指南[4,5]的判定标准相似，那么对于被判定为IT-CHB的患者到底该何去何从呢？
尽管对于免疫耐受期的患者，AASLD等指南[4,5]推荐先不进行抗病毒治疗，建议监测ALT及HBV DNA水平。但实际上，很多学者们对此提出了异议。
尤其是从1月以来，相继发布的三篇相关综述，都对IT-CHB患者要不要接受抗病毒治疗进行了论述。那么现在，就让我们一起看看大咖们的观点吧。
四种假设
第一篇研究，是今年2月由美国爱荷华大学医院消化和肝病科的Klair JS教授团队在Clinical Liver Disease上发表的一篇文章[6]。文章对AASLD指南不推荐针对IT-CHB患者进行治疗的原因进行了深度的阐述。
作者认为，AASLD 指南之所以不推荐IT-CHB患者治疗，是基于4个假设，但研究表明，这些假设可能并不正确，并对其进行了详细说明。
假设1，ALT正常、病毒载量高的CHB患者，肝脏健康且没有炎症。
对于这个假设，作者认为ALT正常并不意味着肝脏是健康的。几项研究[7-9]显示，ALT正常、高病毒载量的CHB患者肝脏炎症情况存在差异，这可能会导致其临床结局不同。
如表1所示，ALT水平持续正常的慢性乙肝病毒感染者中有相当一部分(20%)存在潜在的肝脏炎症。因此，IT-CHB患者需要进行肝脏活检，以明确排除潜在的肝脏炎症或纤维化，即使是那些持续ALT正常的患者也是如此。然而，定期进行肝活检以确定是否存在肝脏炎症是不切实际的。
最近的一些免疫学研究同样支持这样的观点，即IT-CHB患者可能没有T细胞耐受的免疫学特征。例如Kennedy研究团队[11]就分析了不同年龄段的CHB患者的T细胞细胞因子谱、T细胞耗竭标志物的表达和HBV特异性T细胞反应。
研究结果显示，IT-CHB患者与免疫清除期CHB患者的T细胞因子谱没有差异。相较于年龄较大的患者，儿童和青年有更多的HBV特异性T细胞能够增殖和产生细胞因子。虽然这些结论因样本量小，尚不能下定论，但也足以引起我们的关注。
不同年龄特异性T细胞产生细胞因子的比例
因此，如果仅凭ALT正常来判断是否启动抗病毒治疗，很有可能让相当一部分患者错失了治疗的机会。
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参考文献（上下滑动查看）：
[1]王贵强,段钟平.慢性乙型肝炎防治指南(版)[J].肝脏, , 24(12): 1335-1356.
[2]Dudley F J, Scheuer P J, Sherlock S. Natural history of hepatitis-associated antigen-positive chronic liver disease[J]. The Lancet, 1972, 300(7792): 1388-1393.
[3] Yim H J, Lok A S F. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in [J]. Hepatology, , 43(S1): S173-S181.
[4]Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD hepatitis B guidance[J]. Hepatology, , 67(4): 1560-1599.
[5]European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, , 67(2): 370-398.
[6] Klair J S, Vancura J, Murali A R. PRO: Patients With Chronic Hepatitis B in Immune‐Tolerant Phase Should Be Treated[J]. Clinical Liver Disease, , 15(1): 21.
[7] Kumar M, Sarin S K, Hissar S, et al. Virologic and histologic features of chronic hepatitis B virus-infected asymptomatic patients with persistently normal ALT[J]. Gastroenterology, , 134(5): 1376-1384.
[8]Lai M, Hyatt B J, Nasser I, et al. The clinical significance of persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection[J]. Journal of hepatology, , 47(6): 760-767.
[9] Seto W K, Lai C L, Ip P P C, et al. A large population histology study showing the lack of association between ALT elevation and significant fibrosis in chronic hepatitis B[J]. PloS one, , 7(2): e32622.
[10] Sarin S K, Kumar M, Lau G K, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a update[J]. Hepatology international, , 10(1): 1-98.
[11]Kennedy P T F, Sandalova E, Jo J, et al. Preserved T-cell function in children and young adults with immune-tolerant chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology, , 143(3): 637-645.
头图来源：pixabay
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