从版ADA指南看2型糖尿病患者的肥胖管理

随着生活方式的改变，全球2型糖尿病（T2DM）和肥胖的患病率不断提高，这已成为世界性共同关注的卫生问题。肥胖管理有助于2型糖尿病的治疗，减轻体重有助于改善血糖水平并减少T2DM患者对降糖药物的需求量。美国糖尿病学会（ADA）发布了糖尿病指南，再次强调2型糖尿病治疗中肥胖管理的重要性，并且从生活方式干预、内科药物及代谢手术三个方面对T2DM患者肥胖管理策略进行了调整。

诊断和评估肥胖严重程度最重要的指标仍然是体质指数（BMI），所有T2DM患者在初诊及每次复诊时均应记录BMI。美国肥胖的诊断标准： BMI≥25kg/m2为超重、 BM I≥30kg/m2为肥胖，其中美籍亚裔人群BMI≥23kg/m2为超重、 BMI≥27.5kg/m2为肥胖。中国肥胖诊断标准目前仍参考《中国成人肥胖症防治专家共识》， BMI≥24kg/m2为超重， BMI≥28kg/m2为肥胖。

生活方式干预

生活方式干预是T2DM治疗的基础措施，需要医、护、患之间良好的配合。强化生活方式干预（ILI）较糖尿病一般管理（DSE）可显著降低体重和HbA1c水平，还显著减少降糖、降压和调脂治疗的药物需要。

ADA指南建议，对于准备减重的超重和肥胖T2DM患者，予饮食、体力活动和行为治疗处方，这种干预措施应该是高强度的（6个月内≥16次），以减轻体重＞5%为目标。对于已实现短期减重目标的患者，应该至少每月随访1次以保持长期（≥1年）全面体重维持，建议持续监测体重（每周或更频繁），继续减少膳食热量，参加高强度的体力活动。体重减轻≥5%即可在血糖控制中获益，持续体重减轻≥7%则可在改善血糖、血压、血脂的综合治疗方面获得最佳效益。

1.饮食方式改善

高热量的摄入可能是肥胖与T2DM的共同起源，限制热量摄入达到快速的能量负平衡，可以显著减少肝糖生成，提高胰岛素的敏感性，改善T2DM患者β细胞功能。因此，限制热量摄入对于T2DM合并肥胖患者的综合管理至关重要。

ADA指南建议每日饮食减少500～750kCal的热量摄入，或限制总热量摄入，女性1200～1500kCal/d、男性1500～1800kCal/d，根据个人的基线体重进行调整。饮食方案应该个性化，因为提供相同热量但蛋白质、碳水化合物和脂肪含量不同的饮食对于减轻体重的效果是相同的，所以只要减少必要的能量摄入就会有效。为了实现体重减轻＞5%的目标，短期（3个月）处方极低热量饮食（≤800kCal/d）的生活方式干预需谨慎，必须在受过专业训练的医务保健机构人员严密监测下实行，以确保安全。

2.体力活动

运动是T2DM治疗中不可或缺的一部分，可通过减少脂肪成分增加机体的基础代谢率，有助于减轻体重，提高胰岛素敏感性，改善血糖控制，减少心血管危险因素。持续至少8周运动干预已被证明即使没有显著BMI的变化也可使HbA1c平均下降0.66%。

ADA指南建议T2DM或糖尿病前期的儿童和青少年每天参加至少60min或以上中等强度或更剧烈的有氧体力运动，每周至少2天。T2DM成年患者每周至少进行150min中等强度或75min高强度有氧体力活动，每周至少3天，每周进行至少2次（不连续的2天）阻力运动，减少静坐时间，长时间静坐应每30min间断一次。

建议老年T2DM患者每周进行2～3次灵活性和平衡性锻炼，可根据个人爱好选择瑜伽和太极以增加柔韧性、肌肉力量和平衡。对于合并超重或肥胖的T2DM患者，建议开展高强度的体力活动（200～300min/周）。

3.行为方式干预

通过各种方式调整超重和肥胖T2DM患者的生活环境及心理状态，包括自我管理、认知重建、心理评估、减轻压力、控制进食、刺激控制等，帮助患者认识体重管理的重要性及肥胖的危害，增加体重管理的依从性。

药物治疗

ADA指南推荐，超重或肥胖的T2DM患者选择降糖药物时需考虑其对体重的影响，应优先考虑有利于体重减轻或对体重影响中性的药物，尽可能减少使用增加体重的药物（如胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类和胰岛素）。

对于某些BMI≥27kg/m2的T2DM患者，减肥药物可以作为饮食、体力活动和行为干预基础上的辅助治疗，但必须权衡减肥药物治疗的利弊。

如果患者应用减肥药物3个月后体重减轻幅度仍＜5%，或期间出现安全性和耐受性问题，应考虑停用此药或更改药物及治疗方法。

1.减轻体重或不增加体重的降糖药物

（1）双胍类：以二甲双胍为代表。许多国家和国际组织制定的糖尿病诊疗指南都推荐二甲双胍为T2DM治疗的一线用药。二甲双胍主要通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肝糖原异生以减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖。临床试验的系统评价显示，二甲双胍可以使HbA1c下降1.0%～1.5%，并可减轻体重，平均减轻体重约1.1kg。因此，被推荐为T2DM合并肥胖患者的首选降糖药物。

（2）胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂：GLP-1受体激动剂主要作用机制为抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛素的分泌，并能延缓胃排空，抑制中枢性食欲，是目前降糖药物中减重效果最明显的药物。国内上市的GLP-1受体激动剂中最常用的为利拉鲁肽和艾塞那肽，利拉鲁肽降低HbA1c的作用与格列美脲相似，艾塞那肽可使HbA1c降低0.8%。

（3）α-糖苷酶抑制剂：通过抑制小肠上部吸收碳水化合物而降低血糖。国内上市的α-糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。临床试验的系统评价显示，α-糖苷酶抑制剂使HbA1c降低0.5%，对体重的影响呈中性或轻度减低（平均降低0.4kg）。

（4）二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂：通过抑制DPP-4酶的活性增加体内活性形式的GLP-1，以葡萄糖浓度依赖的方式作用于胰岛α细胞来抑制胰高血糖素分泌，作用于β细胞促进胰岛素分泌来降低血糖。目前国内上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀、利格列汀、沙格列汀、阿格列汀。DPP-4抑制剂可降低使HbA1c 0.50%～0.9%，对体重的影响呈中性。

（5）钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂：SGLT-2抑制剂通过抑制肾近端小管葡萄糖重吸收而促进过量的葡萄糖从尿中排泄，使其血糖降低而且不易有低血糖的风险，这是一类新型降糖药物。SGLT-2抑制剂降低体重的机制考虑可能与尿糖排出增加以及其轻度渗透性利尿作用导致体液丢失有关。

2.减肥药物

ADA指南建议，对于BMI≥27kg/m2合并一种或多种肥胖相关并发症（例如T2DM、高血压、血脂异常）以及BMI≥30kg/m2具有减肥积极性的患者，可采用减肥药物治疗。

减肥药物治疗的主要原理是帮助患者更加坚持低热量饮食、体力活动、加强生活方式的改变。目前经美国食品和药物管理局（FDA）批准可长期使用的减肥药物有5种，主要有脂肪酶抑制剂（奥利司他）、选择性5-羟色胺2C受体激动剂（盐酸氯卡色林）、拟交感神经胺厌食/抗癫痫药组合（苯丁胺/托吡酯）、阿片拮抗剂/氨基酮抗抑郁药组合（纳曲酮/安非他酮）、 GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽的3.0mg制剂），而国内批准上市的减肥药物只有奥利司他。

奥利司他通过抑制肠道脂肪吸收达到减肥的目的，也在一定程度上能预防T2DM的发生及改善T2DM患者的血糖控制。随机对照试验的系统评价显示，与单纯生活方式干预相比，奥利司他联合生活方式干预的治疗方案能使超重和肥胖T2DM患者体重减轻2.1kg，更显著减轻体重及改善血糖控制。

代谢手术

代谢手术与各种生活方式干预或药物干预相比，能更好地控制T2DM患者血糖和降低心血管危险因素。

ADA指南将“减重手术”更名为“代谢手术”，并更新了BMI的切点， BMI≥40kg/m2（亚裔美国人≥37.5kg/m2）的成人T2DM患者（无论血糖水平控制如何）以及BMI为35.0～39.9kg/m2（亚裔美国人32.5～37.4kg/m2）尽管通过生活方式和药物治疗血糖仍控制不佳者，应建议代谢手术；BMI为30.0～34.9kg/m2（亚裔美国人27.5～32.4kg/m2）尽管通过口服或注射药物治疗（包括胰岛素）血糖仍控制不佳者，应考虑代谢手术。

国际肥胖与代谢疾病外科联合会（IFSO）的数据表明，目前最常用的代谢手术术式为腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术（45%）、腹腔镜胃袖状切除术（37%）、腹腔镜可调节胃绑带术（10%）、胆胰分流合并或不合并十二指肠转位术（2.5%）。随机对照试验表明，术后随访1～5年，约30%～63%的患者高血糖得到缓解。随着时间推移，35%～50%或更多最初达到糖尿病缓解的患者最终会复发糖尿病。采用Roux-en-Y胃旁路术的患者糖尿病缓解的中位时间平均为8.3年。大多数接受手术的患者从基线可至少保持5～的血糖控制显著改善。患者年龄越小、糖尿病病程越短（＜8年）、术前未用胰岛素治疗、血糖更容易控制的患者，代谢手术后糖尿病缓解率更高，复发率更低。

代谢手术的短期并发症包括出血、消化道漏、胃食管反流、溃疡等，其中最严重的并发症为肺栓塞及深静脉血栓形成，这也是术后引起死亡的主要原因。严重的长期并发症包括倾倒综合征、维生素和矿物质缺乏症、贫血、骨质疏松症、胆石症、内疝形成等。代谢手术应该在具有多学科团队并有治疗糖尿病和胃肠外科经验的大医院进行，有利于减少并发症的发生及积极应对并发症。

ADA指南较版进一步细化生活方式干预措施，强调选择降糖药物时需考虑其对体重的影响，病情需要时可考虑增加减肥药物治疗。同时，进一步强调手术在T2DM治疗中的作用，扩大了代谢手术治疗的适应证，并更新了BMI的切点（见表1）。

来源：《药品评价》第15卷第8期.

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