三阴性乳腺癌（TNBC），因雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）均为阴性表达而得名，占乳腺癌的10％-20％。目前三阴性乳腺癌几乎无靶向疗法可用，患者只能依靠手术和化疗进行治疗，治疗效果不佳并且复发转移的风险较高，因此一直被认为是“最毒”的乳腺癌。
近日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队在Cell Research 杂志发表了题为：Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial 的论文。该研究通过分析晚期难治性三阴性乳腺癌的“基因图谱”和其中500多个基因热点的检测数据，首次开发了三阴性乳腺癌的“精准治疗方案”，疾病客观缓解率提升了两倍（10%提升至29%），其中部分亚型三阴性乳腺癌患者100%获得缓解，这一成果引起国内外广泛关注。
全球最大的三阴性乳腺癌多组学图谱
邵志敏教授团队一直致力于三阴性乳腺癌的精准治疗研究，并且用5年时间对465名中国TNBC患者进行了多组学分析，绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱，并在3月发表于Cancer Cell。
该研究表明三阴性乳腺癌不是传统认识中的单一类型，其不同亚型之间可能存在生存差异，对基因序列进行研究或将破解三阴性乳癌“无靶点”的难题。研究团队根据不同基因特征，首次提出“复旦分型”标准，通过4个临床常用免疫组化标志物（雄激素受体、CD8、FOXC1、DCLK1），将三阴性乳腺癌分为4个不同的亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型(LAR)、基底样免疫抑制型(BLIS)、间质型(MES)，这是国际上首次基于多组学分析系统提出的三阴性乳腺癌分类，为寻找到三阴性乳腺癌的治疗靶点指明了新的方向。
通过对三阴性乳腺癌的不同亚型进一步分析，发现了不同亚型独特的基因位点，并且不同亚型的癌细胞表现出的特性有较大差异，以IM型三阴性乳腺癌为例，相较于其他亚型，此类乳腺癌细胞周围有大量淋巴细胞，意味着此类亚型可能对免疫治疗敏感；而在LAR型乳腺癌细胞则有明显的HER-2基因突变，则可能适用针对性的靶向治疗。因此通过精准的医学基因检测，可以为每一位患者进行精确的分型并鉴定药物靶点，有助于在临床中实现精准治疗。
难治性三阴性乳腺癌的“FUTURE”研究
而在最新发表的这项研究中，该研究团队开展了一项名为“FUTURE”的“伞形”研究，针对经过多轮治疗后仍然发生进展的难治性三阴性乳腺癌，进行分型及基因检测，指导后续精准治疗。在10月18日至3月25日之间，招募了69名患者，中位随访时间为9.2个月。对这些患者进行分型，并对500多个热点基因进行检测，精准锁定不同分型患者癌细胞的特征。通过NGS测序结果发现，难治性TNBC中最常见的突变基因包括TP53(72%), PIK3CA(18%), PTEN(10%), KMT2D(9%)和TSC2(9%)。在一些罕见的突变基因中观察到较高的突变频率，例如PTPRD，TSC2，PLCG1，ARID1B，CREBBP和FAM47C。
FUTURE试验中患者的基因组谱
此外，研究还通过临床和基因组分析，探讨了难治性TNBC反应的潜在反应预测因子。通过比较PR与非PR患者在ARM C(IM亚型免疫治疗)中的基因组差异发现，6例非PR（部分缓解）患者中有2例出现TOP2A突变，而PR患者未发现突变。一个突变出现在DNA拓扑异构酶2蛋白（PTZ00108）的结构域，另一个突变出现在TOP2A蛋白两个结构域之间的连接部位。并且研究团队还比较了ARM C中PD（疾病进展）患者和非PD患者的CD8 IHC评分，非PD患者的中位CD8评分为30，PD患者为22.5（P=0.25）。因此，研究推测TOP2A突变和CD8 IHC评分可能是免疫治疗反应的潜在预测因子。TOP2A突变可能导致功能域间连接肽的改变并影响TOP2A功能域的DNA连接。此外，CD8 IHC染色可能是一种鉴定IM亚型TNBC患者的实用可行的方法。
a.PR和非PR患者的TOP2A突变
b.TOP2A突变与肿瘤缓解率的关联
c.非PR患者中与TOP2A突变相关的氨基酸位点的变化
随后，研究团队根据患者的精准分型予以相应的靶向治疗，其中约29%的患者治疗后肿瘤明显缩小，并且有52.6%的IM分型TNBC患者病情得到良好控制。此外，研究团队还发现LAR型的TNBC患者中虽然HER-2检测表现为阴性，但存在HER-2基因突变，通过对这部分患者进行抗HER-2靶向治疗，结果发现，患者的肿瘤缩小比例高达100%。这一研究为后续三阴性乳腺癌的药物研发、临床试验提供数据和证据支持，有望为三阴性乳腺癌患者带来巨大的临床获益。
精准治疗的不断发展，为临床带来越来越多的研究成果，相信在精准检测的多组学全面整合分析下，针对疾病特征制定的精准治疗方案，将会为难治性肿瘤患者带来更多的临床获益。
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