核苷类抗病毒药物曾被医学界视为对抗乙肝的有力武器，但其逐渐显现的耐药情况，却成为困扰医生和患者最为棘手的问题。6月13日，国际肝病会议上发布《慢性乙肝病毒治疗耐药管理》亚洲地区调查报告结果，
1降低乙肝治疗成本 从预防耐药开始
核苷类抗病毒药物曾被医学界视为对抗乙肝的有力武器，但其逐渐显现的耐药情况，却成为困扰医生和患者最为棘手的问题。6月13日，国际肝病会议上发布《慢性乙肝病毒治疗耐药管理》亚洲地区调查报告结果，结果显示，99%的受访医生在乙肝抗病毒治疗中曾面临耐药问题。
而另一项数据统计，自从抗病毒药物在国内应用以来，已有100万左右的病人曾用过或正在用抗病毒药物治疗，其中约有10万名乙肝患者出现了耐药。“耐药”除给患者带来严重的临床后果外，还给患者带来额外的经济与心理压力。
健教专家：南京市第二医院杨永峰教授
苏州第一人民医院赵卫峰教授
重视初治，别把“好药”留在后面
有些乙肝患者在用药上存在一些误区，觉得抗病毒药也应“从旧到新”、“从次到好”使用，还有的认为耐药迟早要出现，不如出现耐药后再用“好药”，这种误区导致很多病患忽视初次治疗，贻误了最佳治疗时机，也为后来的治疗带来更多麻烦。
杨教授解释说，其实乙肝的初次治疗方案对推迟耐药的发生有很重要的意义。越来越多的研究发现，早期病毒学应答情况是预测耐药发生率的重要指标。在治疗早期把病毒抑制得越低，出现耐药的可能性就越小。所以，乙肝患者尤其应当重视初治，如果经济条件许可的话，应该尽可能选择抗病毒能力强，耐药率低的药物。”
防耐药，降低治疗成本
由于乙肝属于慢性病需要长期用药，许多患者从“经济原则”考虑，就会选择一些便宜的，能报销的药物。拉米夫定作为最早广泛应用于乙肝临床治疗的核苷类抗病毒药，以其便宜的价格和医保药身份，成为很多乙肝患者的首选。而随着临床广泛应用，拉米夫定的耐药问题却成了增加患者额外治疗的最大负担。
目前，临床上广泛应用的四大核苷类抗病毒药物是拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定，其中拉米夫定的耐药性最高的。据调查显示拉米夫定的三年耐药率就超过50％，四年耐药率接近70％，可见其耐药率还是非常高的。而一旦出现耐药，将导致现有抗病毒治疗失效，病毒反弹、ALT（谷丙转氨酶）升高、肝炎复发等一系列严重临床后果。此时医生需要考虑改变现有的抗病毒治疗方案（换药或加药），同时为了控制耐药，患者需要增加复诊、检查的频率。
6月公布的《慢性乙肝抗病毒治疗耐药管理》研究报告结果显示：在患者发生耐药后需要额外负担的治疗费用中，仅专家门诊、住院治疗、耐药检测等费用，就会在每一位患者耐药发生后的第一年，增加约4000元人民币的额外费用，而这些还没有包括治疗药物本身的费用、患者就医的交通费、误工费等。另一方面，从耐药导致的时间成本来看，自耐药发生后，患者需要增加复诊、检查的频率，这都给耐药患者增加了额外的时间成本。
因此从长期药物经济学考虑，选择抗病毒能力强，耐药率低的药物，才能真正降低治疗成本。但如何让患者在现有经济承受能力下，可以持续长期有效的抗病毒治疗，这又成为亟待解决的难题。
扩大医保药范围，为更多患者带来新希望。
近几年，随着医保新政的推出，让我们看到政府在老百姓看病难、看病贵的问题上，所采取的一系列改善措施。“如果能有更多治疗乙肝的药成为医保药，我们也愿意选择好药来治疗。”这是记者在本次讲座上听到很多乙肝“战友”的声音。确实，巨大的经济负担让很多患者，无法承担全部的治疗费用，而选择医保药可能是帮助他们减轻经济压力的惟一选择。
专家也表示，从治疗角度考虑，他们更愿意让患者使用像恩替卡韦这类抗病毒能力强、耐药率低的药。但拉米夫定价格便宜，而且是医保药，这个巨大的经济优势，成为很多患者首选的主要原因，而作为医生也必须考虑患者的经济承受能力，否则一旦后期承受不了经济压力而导致停药，那样的后果会更严重。因此最终决定用什么药，医生还是会尊重患者的意见，但这种“尊重”有可能会给患者带来更大的伤害。
一直为乙肝“战友”维权的肝胆相照论坛维权版版主陆军，在接受记者采访时也表示，让更多患者用上好药，提高治愈率，也是他们的希望。因此在他们下一步工作规划中也将“扩大乙肝用药医保范围”作为一项提案准备。如果这些提案能够被政府采纳，相信会让更多的乙肝患者受益，而对乙肝治疗现状又会具有重大的社会意义。
杨永峰教授和赵卫峰教授的精彩演讲不但让更多“战友”深入了解到许多乙肝科普知识，更让大家看到社会上有很多人在为帮助乙肝患者走出困境做出的积极努力。相信在整个社会的关怀下，乙肝“战友”一定能够重拾信心，战胜乙肝。
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2乙肝治疗“双达标”目标获得广泛认同
——第59届美国肝病年会相关研究报告成果评述
编者按：
一年一度的全球肝病领域大规模盛会——美国肝脏疾病研究学会年会（AASLD），今年10月31日~11月4日于美国旧金山市举行。在紧张的5天会期中，来自世界55个国家和地区的8000多知名专家共同分享了肝病领域前沿研究、治疗建议和治疗新趋势。
本次会议仍聚焦在肝病领域基础研究和临床实践的最新进展，公布最新临床试验结果，关注如何将研究成果应用于临床实践。会议开设了大会报告、壁报交流与讨论、学术研讨会、新闻发布会、继续教育课程等交流平台。
本届年会中继续教育课程的主题是“肝病学面临的挑战”，课程内容包括：内镜技术在肝病领域的应用、相关肝胆疾病与肝移植、门脉高压并发症的处理、丙型肝炎和乙型肝炎的治疗进展、内镜技术在肝病科的应用、门脉高压并发症的处理等。
针对乙肝的抗病毒治疗是目前国内医生、患者及其家属普遍关注的问题,故本文仅对乙肝的临床治疗、基础研究新进展和部分继续教育内容进行简要介绍。
双达标作为抗病毒治疗目标已得到广泛认可
乙肝的抗病毒治疗是近年来备受关注的主题，此次会议也不例外。讲者们重温了几个国际肝病学会机构，如AASLD、欧洲肝病学会（EASL）、亚太肝病学会（APASL）的指南，反复强调了在抗病毒治疗过程中需要规范治疗、需要定时监测病情进展和强调停药的时机。讲者们几乎都认可慢性乙型肝炎治疗的首要短期目标是“双达标”，即HBV DNA抑制与HBeAg血清学转换。他们还强调了双达标的重要：抑制HBV DNA可显著改善患者疾病进程，HBV DNA水平与肝硬化的发生风险密切相关；而对于HBeAg阳性（＋）患者，HBeAg的血清学转换尤为重要。HBeAg血清学转换的过程是免疫清除过程和疾病缓解的标志，同时也预示着肝癌和肝硬化发生风险的降低。因此，对抗病毒药物的选择应尽可能的选择具有强病毒抑制兼HBeAg血清学转换比例高的药物。
妊娠期妇女应选择妊娠B级药物
此次大会较以往的会议更加关注特殊人群的抗病毒治疗，特别是妊娠期妇女的抗病毒治疗。妊娠期抗病毒治疗一直是临床上的一大难题。干扰素的抗病毒疗程有限，但其治疗一年HBeAg血清学转换率低于30%。而核苷（酸）类似物需要长期治疗，除替比夫定有较高的HBeAg血清学转换率外，其他核苷（酸）类似物治疗一年仅有约20%HBeAg阳性患者可实现HBeAg血清学转换。这就意味着大部分接受抗病毒治疗的育龄女性需要接受较长时间的治疗才能达标，这也就有可能出现她们在治疗期间发生妊娠的现象。另一方面，如果孕妇体内乙肝病毒复制量较高，不进行有效的抗病毒治疗的话，仍存在母婴传播的危险，甚至在妊娠期间危及孕妇生命。因此，此次大会的继续教育课程特别对妊娠期妇女的抗病毒治疗进行了讨论。由此也反应了妊娠期抗病毒治疗是仍需迫切解决的问题。
在今年公布的最新版的《亚太肝脏病学会（APASL）慢性乙型肝炎管理指南》中指出：对于妊娠妇女抗病毒治疗应该应用妊娠B级药物。在中国上市的所有核苷（酸）类似物中，替比夫定是目前唯一获得FDA批准的妊娠B级药物 ，其他核（酸）类似物均为C级。(A级：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害。B级：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。C级：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实)。因此, 对妇女妊娠期进行抗病毒治疗时应进行风险和利益评估, 只有在利益大于风险时方可在妊娠期间进行抗病毒治疗。
国际研究进展带来新的启示
乙肝是国际化的疾病，但迄今为止，任何药物或治疗方法都难以使所有患者经长期抗病毒治疗达到并保持理想的治疗效果。研究和开发新的药物和治疗方法无疑是提高慢性乙型肝炎治疗疗效的重要手段。研究者们也在这个领域前赴后继地进行各种研究。在此次会议上就有许多有意义的研究成果。
韩国Dong Jin Suh教授在韩国进行了一项多中心、头对头比较替比夫定与恩替卡韦早期HBV-DNA抑制程度及病毒动力学特征的“2407研究”。研究发现经12周治疗，替比夫定和恩替卡韦两组患者HBV-DNA下降水平相似， 两组患者的病毒清除率、受感染细胞的消亡率与阻滞病毒产生的效率相似。两组患者游离病毒半衰期和感染细胞半衰期亦相似。 “2407研究”这一头对头替比夫定和恩替卡韦的对比研究证明了替比夫定与恩替卡韦在治疗慢性乙型肝炎患者早期抑制HBV复制能力基本相当，都具有强效抑制乙肝病毒复制的能力。
此次大会编号为“945”的壁报公布了中国宁琴教授的最新研究—替比夫定在小鼠肝炎病毒诱导的病毒性肝炎模型中保护Th1细胞因子而抑制Th2细胞因子的产生。 结果显示，在体外试验中，替比夫定对MHV-3（小鼠肝炎病毒）病毒复制没有影响；替比夫定使TNF-α、 IL-12 等细胞因子的产生增加。在体内试验中，替比夫定可刺激细胞因子IFN-γ的产生，抑制细胞因子IL-4的产生，同时明显改善肝组织纤维化，并提高小鼠的存活率。此试验显示替比夫定对非乙肝病毒没有直接抑制作用，这与替比夫定临床前研究一致；替比夫定独立于抗病毒之外的提高Th1细胞因子的产生而抑制Th2细胞因子，提示替比夫定具有免疫调节作用。
药物临床研究寻获达到“双达标”途径
替诺福韦是最近在欧盟批准的用于治疗成人代偿性慢性乙型肝炎的新型核苷（酸）类似物，目前尚未在中国上市。在此次大会上，关于替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的两个研究的最新96周研究结果引起了广泛的关注。这两个研究是应用TDF与ADV针对HBeAg阳性（103研究）和HBeAg阴性（102研究）初治代偿性慢性乙型肝炎的Ⅲ期对照临床注册试验。“103研究”结果显示经过96周治疗，HBeA阳性患者在96周有6%的患者出现HBsAg转阴，84%患者可达到HBV-DNA的PCR检测阴性；27%的替诺福韦组患者出现HBeAg血清学转换，22%在48周由阿德福韦转换成替诺福韦的患者出现HBeAg血清学转换；有2例患者证实肌酐升高，1例患者需要改变剂量。“102研究”中HBeAg阴性患者在96周89%患者可达到HBV-DNA的PCR检测阴性；共有7%的患者中断治疗。
综上所述，双达标——HBV-DNA抑制和HBeAg血清学转换，成为抗病毒治疗目标已得到广泛认可，所以对抗病毒药物的选择应尽可能的选择能同时提供强病毒抑制和高HBeAg血清学转换的药物；妊娠期妇女的抗病毒治疗应选择妊娠B级药物。
新的临床研究结果和数据给我们带来了新的启示：替比夫定与恩替卡韦头对头研究结果报告显示两药物具有同等强效的病毒抑制作用；替比夫定具有免疫上调作用—替比夫定在小鼠肝炎病毒诱导的病毒性肝炎模型中保护Th1细胞因子而抑制Th2细胞因子的产生；替诺福韦2年研究数据显示替诺福韦具有强效抑制病毒作用。
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3乙肝治疗：乙肝抗病毒治疗五个问题
慢性乙肝的治疗是一个长期、持续的过程，在治疗过程中，临床医生会发现，一些患者在治疗中经常会问到一些问题。三中心医院肝内科王凤梅副主任医师提醒，正确认识乙肝治疗的重点，有助于患者重拾回归健康生活的信心。
问题1.抗病毒重要还是保肝重要？
答案：抗病毒重要。
解读：乙肝是由乙肝病毒感染引起的，治疗的首要目标是最大限度地抑制或消除乙肝病毒，阻止或延缓疾病进展。因此，抗病毒治疗是乙肝治疗的根本，保肝属于辅助性治疗。
问题2：是不是肝功能正常就不会传染？
答案：肝功是患者本人身体状态的指标，与是否传染没有直接联系。
解读：乙肝病人主要是体液和血液传播的，血液里含的病毒越少，传染性就越小。所以抗病毒治疗才能降低患者的传染性，并且降低患者肝硬化和肝癌的发生率。乙肝病毒DNA检查能判断传染性强弱以及抗病毒治疗是否有效。
问题3.乙肝反正治不好，那不是治也等于白治？
答案：治疗与不治疗差异很大。
解读：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地抑制或消除乙肝病毒。抗病毒治疗中药物的降病毒能力直接影响着治疗效果。这就意味着患者从治疗初始就要选用快速强效降病毒的药物。在目前使用的抗病毒药物中，恩替卡韦显示了强效抗病毒作用和极低的耐药发生。
如果不治疗的话，慢性乙肝会接连奏响肝硬化、肝癌三部曲的。
问题4：初始治疗如何选药？
答案：强效、持久、低耐药。
解读：对于核苷初治患者来说，“第一次选择”尽量选用强效持久抑制病毒、极低耐药率的药物。目前美国、加拿大和日本的指南均认同恩替卡韦符合要求。
如果治疗发生耐药，就有可能导致病情反复，抵消抗病毒治疗的好处，还会给患者带来沉重的心理负担，严重打击患者的治疗信心。
问题5：怎么吃药最省钱？
答案：疗效好的药物。
解读：疗效好的药单价不一定最便宜，但通常可以在最短的时间内达到预期的疗效，且由于耐药率低，可长期保持疗效，避免了因出现耐药而产生的额外检测费用和治疗费用。按照药物经济学的综合测算总成本反而会低于疗效欠佳的廉价药物。
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