/10.1038/s41586-021-04091-0
最新出版的《自然》杂志上，来自普林斯顿大学的研究人员发现生活在人类消化道的微生物可以将抗糖尿病药阿卡波糖灭活，这可能影响药物对患者的疗效以及对肠道微生物的影响。
阿卡波糖是一种常用的抗糖尿病药物，通过抑制分解复杂碳水化合物的酶来帮助控制血糖水平。现在，普林斯顿大学研究人员Mohamed Donia的研究表明，口腔和肠道中的一些细菌可以使阿卡波糖失活，并可能影响药物的临床性能及其对人体微生物群中的细菌成员的影响，这篇论文发表在12月2日的《自然》杂志上。
“许多研究表明，人类微生物群，即生活在人体中和人体上的微生物的集合，可以影响我们的健康、疾病以及对各种治疗干预措施的反应能力。”普林斯顿大学分子生物学系副教授Mohamed Donia说:“然而从分子机制水平进行的研究仍然相对罕见——这正是我们在这项研究中要做的。”
阿卡波糖最初是从土壤中的细菌中分离出来的，这些细菌分泌阿卡波糖来阻碍环境中其他类型细菌的生长，从而使自己具有竞争优势。天然的细菌产物和药物阿卡波糖都能抑制a-葡萄糖苷酶，这种酶由人类和细菌表达，可以将复杂的糖分解成可代谢为能量的形式。
但是产生阿卡波糖的细菌也表达一种解毒剂——一种叫做阿卡波糖激酶的酶，它能修饰阿卡波糖，使其失去活性。Donia和他的同事假设阿卡波糖失活的能力可能不仅仅是土壤细菌，也可能被人类微生物群的细菌所利用。
在与Donia合作的软件工程师Abhishek Biswas的帮助下，研究小组从人类微生物组中寻找可以导致阿卡波糖失活的酶的基因序列。“我们的研究发现了70个潜在的相关基因，”Balaich说。
为了探究这些新发现的基因的作用，研究人员选择合成了一系列候选基因的DNA序列，并纯化了9种产生的酶。进一步的研究表明，在试管中，除一种酶外，所有酶的功能与阿卡波糖激酶相似，并阻断了阿卡波糖的活性。
当这些新发现的酶中最常见的基因被添加到一种通常缺乏阿卡波糖灭活酶的口腔细菌中，这种细菌对阿卡波糖的作用产生了抗药性。
最后通过与普林斯顿大学的合作，研究人员使用x射线晶体学探索这个新发现的酶，它在结构上类似于土壤细菌的阿卡波糖激酶。
研究人员将新发现和特征化的人类微生物组蛋白家族称为“microbiome-derived acarbose kinases（微生物组衍生的阿卡波糖激酶）”，简称Maks。
表达Maks的细菌很可能对阿卡波糖有抗药性。研究人员发现，人类消化道细菌中含有大量的Maks：它们主要存在于口腔和肠道细菌的三个大类中，这三大类细菌在世界各地的人类中都很普遍。这表明，许多人体内可能存在能够灭活阿卡波糖的细菌。
“这对我们来说是讲不通的：为什么生活在健康人体内的细菌会对阿卡波糖产生一种非常特殊的耐药性机制，这些人中绝大多数从未接触过这种药物?”Donia说。
为了探索Maks是否会影响阿卡波糖治疗糖尿病患者的有效性，Donia得到了罗格斯大学应用微生物学教授赵立平的帮助。赵立平教授最近完成了一项人体临床试验，探索饮食、肠道微生物群和II型糖尿病之间的相互作用。幸运的是，在这项试验中，一小部分群患者在没有任何额外干预的情况下接受了阿卡波糖治疗——这是一个理想的数据集，可以探索Maks对阿卡波糖治疗的潜在影响。
“对本研究中的数据的重新分析表明，与肠道微生物组不具有灭活阿卡波糖能力的患者相比，肠道微生物组能够灭活阿卡波糖的患者使用阿卡波糖的效果不好。”赵立平教授说。
尽管由于患者数目少导致需要谨慎对待这个发现，但它毫无疑问表明人类微生物组与临床上重要的药物之间存在意料之外的相互作用。未来，将需要更大规模的临床试验来确定微生物组中 Maks 的存在如何影响阿卡波糖对糖尿病的效果。
“我们早就知道细菌会使用阿卡波糖在土壤中竞争碳水化合物，我们人类借用这种分子来治疗糖尿病，”多尼亚说。“在我们的研究中，我们发现细菌似乎也使用阿卡波糖样分子在人体内竞争，导致这种药物在人类微生物组成员中非常特异的耐药机制广泛传播。这种机制可能会意外地影响糖尿病患者对这种药物的反应，并影响其对微生物组的影响。这个复杂故事的揭示带来的问题多于答案，我们很高兴继续探索它的分子细节。”
“我认为这项研究只是为了表明人类微生物组是一个如此有趣的研究领域，”Balaich 说，“而且我们还有很多东西要研究，比如这些细菌如何彼此相互作用以及如何与我们相互作用。”
本文来源于：Oral and gut microbes can inactivate an antidiabetic drug, Princeton scientists find
链接：/news-releases/938666
参考文献：The human microbiome encodes resistance to the antidiabetic drug acarbose（DOI：10.1038/s41586-021-04091-0）
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