盐酸吡格列酮胶囊(贝唐宁)
【生产厂家】四川宝光药业股份有限公司
【批准文号】国药准字H0137
【剂 型】胶囊
【规 格】30mg(吡格列酮)
【医保类型】
【国家基本药物】否
【英文名】Pioglitazone Hydrochloride Capsuies
【商品名】
贝唐宁
【汉语拼音】Yansunan Pigelietong Jiaonang
【分子式】C19H32N2O3S.HCL
【分子量】392.89
【主要成分】本品主要成份为盐酸吡格列酮，其化学名为(±)5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮盐酸盐。
【性状】本品为硬胶囊，内含白色或类白色颗粒。
【药理毒理】
药理作用
本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPAR核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。
毒理研究
重复给药毒性：小鼠(100mg/kg)、大鼠(≥4mg/kg)和犬(3mg/kg)经口重复给予本品(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的11、12倍)，均发现心脏增大。在大鼠经口给药1年的试验中160mg/kg/日(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的35倍)组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相关的动物提前死亡。猴口服本品剂量≥8.9mg/kg(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的4倍)13周，也发现心脏增大，但给药52周，剂量32mg/kg(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的13倍)和未见心脏增大。
遗传毒性：Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL细胞体外细胞遗传学试验、非程序性DNA合成试验和体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达40mg/kg(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的9倍)，对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。在器官形成期经口给药，大鼠剂量达80mg/kg、家兔达160mg/kg/日(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的17倍和40倍)。均未见致畸性。大鼠经口给药剂量≥40mg/kg/日，可见分娩延迟和胚胎毒性，表现为着床后丢失率增加、发育延迟和低出生体重。对仔鼠的功能和行为未见毒性反应。家兔经口给药剂量为160mg/kg时，可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量≥10mg/kg(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的2倍)，仔鼠出生后发育延迟(体重下降)。尚无充分和严格控制孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。
本品能在大鼠的乳汁中分泌，但人乳汁中是否分泌本品尚不清楚。由于许多药物通过人乳汁排泄，故哺乳妇女不应合用本品。
致癌性：用雌、雄大鼠进行了一项为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达63mg/kg/日(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的14倍)，结果显示，除膀胱外，其它器官未出现给药所致肿瘤。给药剂量≥4mg/kg/日(按体表面积折算， 几乎与于临床推荐最大剂量相等)时，在雄性大鼠体内发现良性和/或恶性过渡性细胞肿瘤。这些结果与人之间的相关性尚不清楚。用雌、雄小鼠进行了为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达100mg/kg/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的11倍)，结果任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。在对临床试验中接受本品一年的1800多名患者进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现膀胱肿瘤。
【药代动力学】
据国外文献报道：
1日1次口服给药24小时后，总吡格列酮(吡格列酮的其活性代谢产物)血清浓度仍比较高。
7天内，吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度。稳态时，吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物，代谢产物Ⅲ(M-Ⅲ)和Ⅳ(M-Ⅳ)，血清浓度达到或超过吡格列酮的水平。在健康志愿者和Ⅱ型糖尿病病人中，吡格列酮占总吡格列酮峰浓度的30%-50%，占血清浓度一时间曲线下面积(AUC)的20%-25%。
分别给药15毫克/日及30毫克/日，吡格列酮的总吡格列酮的血清浓度(Cmax)、AUC和血清浓度(Cmin)均成比比例增加。而以60毫克/日给药时，吡格列酮和总吡格列酮的增长略低于剂量增高的比例。
吸收：口服给药后，空腹情况下，30分钟后可在血清测到吡格列酮，2小时后达到峰浓度食物会将峰浓度时间推迟到3-4小时，但不改变吸收率。
分布：单剂给药后吡格列酮的平均表观分布窖(Vd/F)是0.63±0.41(平均值±标准差)升/千克体重。在人血清中，吡格列酮蛋白结合率很高(＞99%)，主要结合于血清蛋白，也与其它血清蛋白结合，但亲和力低。代谢物M-Ⅲ和M-Ⅳ与血清白蛋白的结合率也很高(＞98%)。
代谢：吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢，代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。在Ⅱ型糖尿病动物模型中，代谢产物M-Ⅱ、M-Ⅳ(吡格列酮的羟基化衍生物)和M-Ⅲ(吡格列酮的酮代谢产物)均有药理活性。在多次给药后，人血清中主要的药物形式除吡格列酮外，还有M-Ⅲ和M-Ⅳ。稳态时，在健康志愿者和Ⅱ型糖尿病病人中，吡格列酮均占血清总峰浓度的30%-50%和总AUC的20%-25%。
当与表达的P450或人肝微粒一起孵育时，吡格列酮主要形成M-Ⅳ，也生成少量的M-Ⅱ。在吡格列酮肝代谢中，细胞色素P450的主要同功酶为CYP2C8和CYP3A4，其它很多同功酶，包括主要分布在肝外的CYP1A1也参与代谢。在体外等摩尔浓度时，酮康唑可抑制达85%的肝吡格列酮代谢。与人P450肝微粒体孵育时，吡格列酮并不抑制P450活性。尚未进行人体内的研究确定吡格列酮是否可诱导CYP3A4生成。
排泄和清除：空腹给药后，约相当于15%和30%剂量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物是，而肾对吡格列酮的清除可忽略。据研究，大部分口服以原形或代谢产物形式排泄入胆汁，并从粪便清除。
吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为3-7小时和16-24小时，计算出的吡格列酮表观清除率(CL/F)为5-7升/小时。
特殊人群：
肾功能不全：在中度(肌酐清除率30-60毫升/分钟)至重度(肝酐清除率＜30毫升/分钟＝。
肾功能不全的病人中，吡格列酮、M-Ⅲ和M-Ⅳ的血清清除半衰期与正常人中的相同。肾功能不全患者用药无须调整(参见[用法用量]、最大推荐剂量)。
肝功能不全：与正常对照比，肝功能不全(Child-Pugh分级B或C)患者吡格列酮和总吡格列酮平均峰浓度降低约45%，而平均AUC值不变。
如患者有活动性肝疾病的临床证据或血清转氨酶(ALT)水平超过正常高限的2.5倍时，不应用盐酸吡格列酮治疗(参见[注意事项]，对肝脏的影响)。
老年人：与年轻人比，健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清浓度无明显变化，AUC值略高，最终半衰期略长。这些变化没有重要意义。
儿童：尚无儿童的药代动力学数据。
性别：女性中，平均Cmax和AUC值增加20%到60%。无论单药，还是磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素合用，在男性和女性中，盐酸吡格列酮均可改善血糖控制，在对照临床试验中，糖化血红蛋白，即血红蛋白AIG(HbA10)基线浓度的降低，女性比男性大一些(HbA10均值的差别平均为0.5%)。为达到良好的血糖控制，治疗应个体化，但无须仅就性别差别而进行剂量调整。
种族：尚未获得不同种族的药代动力学数据。
【适应症】
对于Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NDDM)患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用，在饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素合用。
Ⅱ型糖尿病的控制还应包括营养咨询、必要的减肥和体育锻炼。这些努力不仅在Ⅱ型糖尿病的治疗时很重要，在药物维持治疗时也是如此。
【用法用量】
盐酸吡格列酮应每日服用一次，服药与进食无关。
糖尿病治疗应个体化。治疗反应用糖化血红蛋白(HbAIC)评价更理想，与单用空腹血糖(FBG)地相比，它是评价长期血糖控制的更好指标。HbAIC反映了过去2到3个月的血糖情况。临床应用时，建议除非血糖控制变差，患者的盐酸吡格列酮治疗应足够长(3个月)，以评价HbAIG的改变。
单药治疗：
单用饮食控制和体育锻炼不足以控制血糖时，可进行盐酸吡格列酮单药治疗，初始剂量可为每次15毫克或30毫克1次/日。如对初始剂量反应不佳，可加量至每次45毫克，1次/日。如患者对单药治疗反应不佳，应考虑联合用药。
联合治疗：
磺脲类药物:与磺脲类药物合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为每次15毫克或30毫克，1次/日。当开始盐酸吡格列酮治疗时，磺脲类剂量可维持不变。当病人发生低血糖是，应减少磺脲类药物用量。
二甲双胍：与二甲双胍合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为每次15毫克或30毫克，1次/日。开始盐到吡格列酮治疗时，二甲双胍剂量可维持不变。一般而言，与二甲双胍合用时，二甲双胍无须降低剂量也不会引起低血糖。
胰岛素：与胰岛素合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为每次15毫克或30毫克，1次/日。开始盐酸吡格列酮治疗时，胰岛素用量可维持不变。对于联用盐酸吡格列酮和胰岛素的病人，当出现血糖浓度低至100毫克/分升以下时，可降低胰岛素用量10%和25%。进一步根据血糖结果进行个体化调整。
目前尚无盐酸吡格列酮与其它噻唑烷二酮类药物合用的数据。
最大推荐剂量
盐酸吡格列酮剂量不应超过每次45毫克 ，1次/日，因为超过这一剂量的用药尚未进行安慰剂对照的临床研究。剂量越过30毫克的联合用药也尚未进行安慰剂对照的临床研究。
对于肾功能不全的病人，剂量无须调整(参见[药代动力学]，特殊人群，肾功能不全)。
如治疗开始前，患者出现活动性肝病的临床表现或血清转氨酶升高(ALT越过正常上限的2.5倍)，就不应开始盐酸吡格列酮治疗(参见[注意事项]，一般，对肝脏的影响和[药代动力学]，特殊人群，肝功能不全)。所有病人在开始盐酸吡格列酮治疗前及治疗中均应监测肝酶(参见[注意事项]，一般，对肝脏的影响)。
目前尚无盐酸吡格列酮在18岁以下患者使用的数据，故盐酸格列酮不宜用于儿童患者。
【不良反应】
在世界范围内的临床试验中，越过3700名Ⅱ糖尿病病人接受了盐到吡格列酮治疗。在美国进行的临床试验中，超过2500名病人接受了盐酸吡格列酮治疗，超过1100名病人疗程达6个月或以上，超过450名病人疗程达1年或更久。
表-1显示了以盐酸吡格列酮单药治疗(剂量7.5毫克
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