翻译：金光勇校对：刁孟元
流感进展为肺炎和急性呼吸窘迫综合征
在实验室证实为流感的住院患者中，其中约30%-40%患有急性肺炎。年幼（<5岁）、年老（> 65岁）、白种人和养老院居民，患有慢性肺病或心脏病和吸烟史，这些患者通常免疫受损更常见，更可能进展为肺炎。值得注意的是，孕妇、极度肥胖、美洲原住民和阿拉斯加原住民，也更容易出现严重的流感并发症。尽管如此，与流感病毒感染的季节性流行病不同，它们显示出典型的危险因素，例如H1N1流感大流行变现为与既往健康和成年人住院呼吸衰竭的发生率较高有关。最近，澳大利亚和新西兰的一个大型队列报告称，在冬季，由于病毒和细菌性肺炎，流行的H3N2病毒株造成ICU入院率达到前所未有的高度，甚至高于H1N1流感。
没有关于儿科或成人人群中与流感相关的ARDS的实际发病率或流行率的可靠统计数据。然而，已知的是，绝大多数ARDS是由细菌性脓毒症和非感染性病因如外伤、胰腺炎、吸入烟雾、药物中毒引起。观察性研究表明，在小部分病毒所致ARDS的儿童患者中，大多数是由呼吸道合胞病毒和甲型流感引起的，而甲型流感是成年人群ARDS的主要病毒性病因。来自欧洲的队列研究显示，在诊断为流感的患者中，与ARDS独立相关的风险因素是年龄在36至55岁之间、怀孕和肥胖，而与ARDS相关的保护因素是女性、流感疫苗接种和感染甲型流感（H3N2）或乙型流感病毒。值得注意的是，与死亡显着相关的唯一因素是病情严重程度评分进行性增高、年龄超过55岁。在另一个来自中国的队列中，似乎病毒株的种类是一个重要因素，因为与H1N1相比，由H7N9引起的ARDS与更高的疾病严重程度、更高的机械性并发症和医院获得性肺炎的发生率相关，并且增加了死亡率。流感季节期间ARDS发展的潜在新风险因素是心脏手术。
在实验室结果为流感阳性的患者中诊断肺炎和ARDS具有挑战性，且与临床事件的暂时性有关。单独的流感病毒感染可引起严重的肺炎和ARDS，但它也可与细菌感染共同起作用。它可以先于继发性细菌感染引起的肺炎发作，最常见的是金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌，或者表现为医院获得性肺炎。临床医生通常通过临床诊断正确诊断已确诊流感病毒感染患者的比例通常不超过三分之一。在严重肺炎或ARDS的情况下，流感是致病因素唯一可靠的线索是在流行病高峰期出现，因为单凭症状无法将重症流感与其他病毒或细菌性呼吸系统感染区分开来。原发性流感肺炎表现为呼吸道症状持续存在和/或随后恶化，而继发性细菌性肺炎在初始流感症状已经结束或消退后1 ~ 3周“复发”。然而，同时存在细菌感染也可能在流感病例发病后几天发生。也就是说，入住ICU的所有严重肺炎中只有5％来自病毒。
流感进展为脓毒症
机体对流感的免疫反应与对细菌的反应有许多共同的途径，因此流感病毒感染与细菌败血症的临床表现非常相似也就不足为奇了。流感病毒感染与细菌性脓毒症可以具有非常相似的临床表现。具体而言，一些研究已经证明两个Toll样受体2和4，它们是革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的主要受体，也与流感致病相关。炎症反应也根据病毒株而变化。例如，H5N1病毒在血液巨噬细胞中产生比H1N1pdm09病毒和H7N7更强的反应，但H1N1pdm09比其他菌株产生更强大的细胞因子。此外，类似于细菌性脓毒症，血管内皮损伤和微血管通透性变化导致组织水肿和器官衰竭已经在流感病毒感染中被观察到。类似于流感病毒对继发性细菌性肺炎的易感性，流感病毒增加了继发性细菌性脓毒症的发生（6倍）。严重流行性感冒导致器官功能衰竭的成人患者、高PIM分数的儿童患者、急性肾功能衰竭的成人患者在死亡率方面有更大的风险。一项针对来自东南亚大约1600名患者的脓毒症病因的大型跨国队列研究发现，4％的脓毒症是由流感病毒引起的。在最近的冬季以主要的H3N2病毒株为例，澳大利亚的一项研究报告说，脓毒症的ICU入院率远高于预期，作者将其部分归因于当时处于流感病毒季节。
病毒-细菌共感染的作用及其对预后的影响
一个多世纪以来，包括19流感大流行期间，已经描述了病毒-细菌呼吸道合并感染的发生。然而，直到几年前，一般证据仍表明这是一个不常见的事件，且没有对患者的预后产生影响。最近出现的更快速和可用的微生物诊断测试（例如实时逆转录酶聚合酶链反应）揭示了一幅截然不同的画面。如今病毒感染占了社区获得性肺炎病因的三分之一。这些病因包括流感，副流感，冠状病毒，鼻病毒，间质肺病毒，腺病毒，呼吸道合胞病毒和其他不常见的微生物。现在，病毒感染同时出现细菌性CAP有30- 50％的比例发生在成人和儿童人群。有趣的是，可以更直观地假设CAP是这些合并感染中最严重的表现，但最近有几项研究表明，这些病毒-细菌感染也会影响10-20%的医院获得性肺炎(HAP)患者。在一项大型队列研究中，超过2000名患有重度H1N1pdm09流感的住院患者，确定了以下发生HAP的危险因素：需要机械通气，脓毒症，入院第一天收住ICU，淋巴细胞减少，年龄较大和贫血。值得注意的是，越来越多的证据表明，20 - 30％疑似细菌性脓毒症的儿童和成人患者可能存在病毒共感染（如流行性感冒，变形肺病毒，冠状病毒和呼吸道合胞病毒），临床医生通常漏诊上述大约三分之二的病例。目前仍然缺乏数据证明病毒、细菌合并感染的临床表现直接导致更糟糕的预后，但越来越多的证据表明，流感细菌合并感染与高发病率和高死亡率有关。事实上，最近的一项研究表明，需要体外膜肺氧合支持的流感相关ARDS患者合并感染的存在与死亡率增加4倍显着相关。金黄色葡萄球菌与流感相关的危重病共同感染也表明死亡率显着增加了9倍。
流感病毒感染后细菌共感染易感性增加的机制一直是许多研究的焦点。流感病毒感染后肺免疫环境发生了显着改变，肺泡巨噬细胞早期消耗。由于这些细胞在对许多细菌感染的反应中起关键作用，它们的损失可能在增加易感性中起关键作用。此外，任何炎症反应诱导的正常调节机制都是由病毒感染触发的。这些包括肺免疫细胞表面关键负调节因子的上调，包括气道巨噬细胞上的CD200，这种抑制活性对于组织修复和避免过度免疫反应的病理后果是必要的，但它们可以为细菌感染提供了机会。同样，如流感病毒-李斯特菌共感染的小鼠模型所示，流感病毒感染诱导产生全身性糖皮质激素，可以抑制炎症以保护组织完整性，但细菌生长有所增加。阻断糖皮质激素反应实际上可导致与流感病毒感染相关的炎症反应所致的死亡，这证明了在共感染宿主中难以确定耐受性和病原体抗性之间的平衡。
其他不太常见的流感严重并发症
急性肌炎伴有横纹肌溶解症的严重并发症可能很少发生，最常见于患有下肢极度压痛的儿童，实验室检查显示血清肌酐、磷酸激酶和肌红蛋白尿显着升高。心肌炎和心包炎在临床病例中很少发现，但在尸体解剖研究中已被证实。与流感相关的中枢神经系统并发症包括脑炎、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、无菌性脑膜炎和格林-巴利综合征（表2 ）。
结论
流感病毒通过直接病毒感染或免疫系统反应的损害影响呼吸道。在人类中，呼吸道上皮是血凝素（HA）分子有效降解的唯一场所，从而产生感染性病毒颗粒。病毒传播是通过易感个体接触已感染个体的飞沫或呼吸道病原体而发生的。肺丧失气体交换的主要功能可能是由多种机制造成，包括气道阻塞、肺泡结构丧失、上皮细胞死亡导致肺上皮完整性丧失和细胞外基质降解等。
在实验室确诊的流感住院病人中，约有30-40%被诊断为急性肺炎。这些患者大多数为<5岁、>65岁、白种人和养老院居民，有慢性肺病或心脏病病史，有吸烟史，并且免疫功能低下。
流感可能引起严重的肺炎，但它也可能与继发性细菌感染一起出现或随后出现，最常见的是金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌。流感与细菌脓毒症和ARDS的易感性较高有关。与细菌性肺炎同时呈现的病毒感染目前已知出现在30-50%的成人和儿童群体。甲型流感（H3N2）病毒造成ICU入院率明显增高。
甲型流感病毒是ARDS的主要病毒病因。与ARDS独立相关的风险因素是年龄在36至55岁之间、怀孕和肥胖，而保护因素是女性、流感疫苗接种以及甲型流感（H3N2）或流感B病毒感染。
在ICU，特别是在冬季，不仅应该怀疑患有典型症状和流行病学的患者，还要怀疑患有重症肺炎、ARDS、有或没有细菌共感染的脓毒症患者以及患有脑炎、心肌炎和横纹肌溶解症的患者。
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