疾病的诊断是医师的专长，但药源性疾病的判断也是临床药师的责任。对于那些罕见却严重的药物不良反应，一旦掉以轻心可能造成严重后果。如何评估不良事件与用药的因果关系？发生不良反应后如何调整给药方案？徐老师分享了她的经验。
病例介绍
患者，女，67岁，身高155cm，体重42kg。患者于3月出现呼吸困难，呼气相为主，偶有咳嗽、咳少量粘液样痰，易咳出，无发热、盗汗、咳血等不适，无紫绀，当时未予诊治。1月确诊“胰腺导管腺癌”，因“胰腺导管腺癌综合治疗后3月，呼吸困难1月”入院。
“胰腺导管腺癌”术前评估胸部CT示：两肺肺炎，患者无咳嗽、咳痰、呼吸困难等不适。
1月8日于外院行“胰颈体尾切除+脾切除+腹膜后淋巴结清扫 ”，术前及术后予抗炎治疗（具体不详）。
2月16日复查胸部CT：两肺慢性炎症较前有吸收，当时未予特殊处理。
2月20日行第1周期AG方案化疗（具体用药：白蛋白紫杉醇150mg，d1，d8，d15+吉西他滨1.4g，d1，d8，d15），化疗过程中患者出现II度疲乏，手指、脚趾麻木。
3月22日行第2周期AG方案辅助化疗，具体用药同前。
4月19日行胰腺肿瘤病情评估，复查胸部CT示：双肺间质性炎症。
4月22日患者来院就诊。
临床治疗过程
患者入院后完善各种检查：
血常规：
WBC：5.8×10^9/L；
N：53.7%；
Hb：142g/L；
PLT：238×10^9/L；
生化常规：肝肾功能正常。
并进行T-Sport、隐球菌乳胶凝集试验，结果均为阴性。
给予莫西沙星0.4g，qd，ivgtt一周后，临床症状未见好转，加用哌拉西林他唑巴坦4.5g，q8h，ivgtt联合用药5天。效果仍未见改善。考虑患者肺部间质性病变与化疗药吉西他滨相关，故嘱患者暂停第3周期的AG方案化疗，并给予甲泼尼龙40mg，ivgtt，qd治疗4天后，患者气喘症状有所改善，但胸部CT提示两肺间质性炎症部分纤维化，病灶较前有进展，故将甲泼尼龙加量至80mg，ivgtt，qd，继续治疗10天后，患者呼吸困难、咳嗽、咳痰症状明显改善，给予出院，出院时胸部CT提示病灶与之前相仿，嘱患者继续口服泼尼松30mg/d治疗1个月后随访。
用药分析
据报道，吉西他滨引起的间质性肺疾病（ILD）的发生率为1-2%[1,2]，发生的危险因素包括年龄、吸烟史、是否放疗、合用其他细胞毒药物、之前存在肺部疾病[3]。该患者危险因素为吉西他滨，引起的肺毒性的临床表现主要为呼吸困难、发热、乏力和咳嗽，典型的影像学表现有双侧磨玻璃影、网状影和叶间隔增厚，也可见到小叶中心结节[4]，发生时间的中位数为在化疗开始后的48日[5]。
然而，这些临床症状和影像学表现并无特异性，故药物引起的肺间质性疾病需通过排除法诊断。本例患者在2月22日开始第1周期AG方案化疗，半月后即出现呼吸困难，但当时未予处理。3月22日，患者继续行第2周期AG方案化疗，4月19日的影像学诊断为间质性肺炎，通过血常规、痰培养、风湿全套、BNP等实验室检查未见明显异常及无肺外脏器损害，排除感染、结节病、结缔组织病等来诊断。
吉西他滨导致间质性肺疾病的机制尚不明确，可能与全身性炎症因子的释放和免疫机制相关[6]。药物引起的ILD治疗，大多数患者仅需要停药和给予支持治疗即可缓解恢复，但对于发生严重肺毒性的患者（NCI-CTC>2级），还需及时给予氧疗和激素治疗[7]。在发病的早期，激素可有效增高血管紧张性、减轻充血、降低毛细血管的通透性从而减少渗出，还能减轻后期肺纤维化的程度[8]。
如果患者对治疗有反应，可在1或2月内逐渐减少口服激素用量。本例患者入院时呼吸困难明显，不吸氧情况下SaO2为89%，NCI-CTC分级为 3级，属于严重的肺毒性。故入院后（4月29日）即给予甲泼尼龙40mg，ivgtt，qd抗炎治疗，复查胸部CT(5月4日):两肺间质性炎症部分纤维化，病灶较4月19日有进展。随后调整甲泼尼龙为40mg，ivgtt，bid给药。
对激素治疗反应进行评估：患者4月19日行CT检查，而入院时（4月29日）未复查CT，5月4日复查CT显示较4月19日有进展，可能是患者在入院前（4月19日-4月29日期间）的病情进展，且患者激素治疗后呼吸困难、咳嗽等症状好转，故5月4日的CT不能否定激素的疗效。
综上，建议继续给予激素治疗可适当增加剂量。继续治疗10天后，复查CT显示提示病灶与之前相仿。患者此时的间质改变已呈现慢性过程，短期的激素治疗效果不明显，故嘱患者出院后继续口服泼尼松30mg/d治疗1个月后随访。
专家总结
吉西他滨 （gemcitabine） 是一种核苷类似物中的嘧啶抗代谢物，通过直接抑制 DNA 聚合酶、胞嘧啶核苷三磷酸合成酶和脱氧胞苷酸脱氨酶，终止DNA延长，广泛应用于各种实体瘤如晚期胰腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等。
吉西他滨常见的毒副反应包括骨髓抑制、胃肠道功能改变 (恶心、 呕吐及腹泻) 和肝肾功能异常以及周围性水肿和电解质紊乱。虽然吉西他滨引起间质性肺疾病的发生率低，但一旦发生可能严重影响患者的生活质量甚至威胁患者生命。
虽然吉西他滨引起严重的ILD为罕见的不良反应，但严重的ILD病死率为20%左右。在使用吉西他滨化疗的患者，尤其是患者存在发生ILD的危险因素时，若患者出现呼吸困难，临床必须考虑吉西他滨引起ILD的可能，早期发现，早期治疗可明显改善患者的预后。此外，在使用激素治疗时，要综合评估患者对激素的反应性，不可轻易放弃使用激素治疗，确定患者对激素无反应（1-3个月）再停用激素。
参考文献：
[1] Akihiro T,Masahiro E,TakehitoS,et al.Features of gemcitabine-related severe pulmonary toxicity: patients with pancreatic or biliary tract cancer[J].Pancreas,,38 (7): 838-40.
[2] Hamada T, Yasunaga H, Nakai Y,et al.Interstitial lung disease associated with gemcitabine: A Japanese retrospective cohort study[J].Respirology,,21(2):338-43.
[3] Umemura S, Yamane H, Suwaki T,et al.Interstitial lung disease associated with gemcitabine treatment in patients with non-small-cell lung cancer and pancreatic cancer[J]. J Cancer Res Clin Oncol. ,137(10):1469.
[4] Tamura M, Saraya T, Fujiwara M,et al.High-resolution computed tomography findings for patients with drug-induced pulmonary toxicity, with special reference to hypersensitivity pneumonitis-like patterns in gemcitabine-induced cases[J]. Oncologist,,18(4):454.
[5] Belknap SM, Kuzel TM, Yarnold PR,et al.Clinical features and correlates of gemcitabine-associated lung injury: findings from the RADAR project[J]. Cancer. ,106(9):2051.
[6] Barlesi F, Villani P, Doddoli C,et al.Gemcitabine-induced severe pulmonary toxicity. Fundam. Clin.Pharmacol. ,18(1): 85–91.
[7] Poole BB,Hamilton LA,Brockman MM,et al.Interstitial pneumonitis from treatment with gemcitabine[J].,49(9):847-50.
[8]李珊,黄慧,徐作军.特发性肺纤维化治疗的新进展[J].中华医学杂志,,95(32):2651-2653.
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徐红冰 上海交通大学附属第一人民医院主任药师
作者介绍
徐红冰
主任药师 硕士
上海交通大学附属
第一人民医院
担任上海市药理学会临床药理专业委员会委员、上海药学会药物治疗专业委员会委员、上海市虹口区药事管理委员会委员、秘书、《中国临床药学杂志》、《上海市交通大学药学学报》编委、上海市虹口区医学会医疗事故技术鉴定专家库专家、复旦大学客座教授等职务。负责并参与院级、市级、市科委等科研项目15项，专业核心期刊发表论文近80篇。
长期从事临床药学实践、教学与科研工作，现负责我院临床药师下临床工作。获“卫生部临床药师培训师资带教师资”、 “上海市在职临床药师培训基地带教师资”、“卫生部县级医院抗感染专业临床药师带教师资”、“中华医学会临床药师师资带教资格”。
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